В 1342 г. после неудачной осады Фессалоники Иоанн VI потерпел несколько серьезных поражений и с остатками своей армии ушел в Сербию, под защиту деспота Стефана Душана. В окруженной врагами Дидимотике осталась править его супруга Ирина. Весной следующего года Кантакузин возобновил наступление на Фессалонику, но взять ее не смог и на этот раз. Его отношения с Душаном ухудшились, сербы перешли македонскую границу, а болгары, пользуясь моментом, осадили Дидимотику. Войска Иоанна VI, прижатые к побережью, готовились погибнуть в сражении, но неожиданно подоспела подмога — три сотни кораблей с наемниками Умура, правителя турецкого эмирата Айдин. В конце осени кантакузинисты и турки перешли в наступление и овладели многими фракийскими городами и замками, разорив их. Несмотря на то что часть сил турок отвлекла морская война, затеянная тогда папой Климентом VI против мусульман, к лету 1345 г. у правительства Анны Савойской остались лишь Константинополь, полуостров Галлиполи и Фессалоника, которая, правда, сильно тяготея к самостоятельности, больше воевала против Иоанна VI, нежели за Иоанна V. Частью опустошенной турками Фракии овладел Кантакузин, а северные и юго-восточные ее области оказались под властью сербов, болгар, турок и всякого сомнительного качества разбойников, имевших собственные войска и не признававших над собой никого. Анна, видя ужасные последствия войны, склонялась к миру с Кантакузином, но Апокавк, для которого признание Иоанна VI равносильно было самоубийству, отказывался. В союзе со своим единомышленником, патриархом Иоанном XIV Калекой, Алексей прибег к свирепому террору против оставшейся знати и кантакузинистов. Вопреки протестам Анны даже старая Феодора Кантакузина погибла в темнице[118].

11 июня 1345 г. Алексей Апокавк пожелал взглянуть на сидящих в тюрьме врагов. Заключенные, воспользовавшись халатностью стражи, набросились на него и убили цепями. В ответ горожане устроили третий, самый сильный погром знати и их домов в городе. Одновременно начались волнения в Фессалонике, Иоанн Апокавк, желавший сдать город Кантакузину, и сотня его единомышленников, представителей городского нобилитета, погибли. Ни о каком мире с кантакузинистами горожане не желали и слышать. Так как старый союзник Кантакузина Умур прочно увяз в военных кампаниях в Малой Азии (а в 1348 г. погиб там в бою с латинянами), Иоанн VI нашел себе новых соратников. И снова это оказались турки — на этот раз османы под водительством эмира Урхана. Стремясь заручиться его дальнейшей поддержкой, Иоанн VI отдал свою красавицу дочь Феодору в гарем эмира — «неверного и варвара».