Присоединение Смоленска имело огромное значение для Руси. Большой город с многочисленным купечеством и ремесленниками Смоленск был средоточием важнейших торговых путей, шедших из Руси на Украину (по Днепру), в Литву, Польшу, Прибалтику, своеобразным сухопутным «окном в Европу» для России. Смоленск имел и громадное военно-стратегическое значение. Пограничный Смоленск все время в русской истории выступал в качестве или оплота Руси в ее борьбе с враждебной Польшей, или «ворот Москвы», через которые враги России проходили обратно гораздо стремительнее, чем входили в них.

Обладание прекрасно укрепленным Смоленском значительно укрепляло западную границу Руси. Недаром Смоленск все время беспокоил польских королей, стремившихся захватить этот древний русский город.

Москва «собрала» все великорусские земли, но ставила она своей целью собрать все русские земли в государственных границах Киевской Руси, в этнографических границах восточного славянства. Поэтому борьба с Литвой не могла завершиться возвращением Смоленска.

Успешно действовал Василий III и на Востоке, хотя обстановка на Востоке становилась все сложнее и сложнее.

Ушли в прошлое те времена, когда Русь в княжение Ивана III воевала с Польско-Литовским государством Казимира IV в союзе с крымским ханом Менгли-Гиреем. Крымское ханство, ставшее с 1476 г. вассалом Турции, теперь уже не нуждалось в помощи Москвы для борьбы с Литвой и Золотой Ордой — первая превратилась в союзника, второй не существовало. Окрыленные поддержкой со стороны своего союзника — могущественной Турции, алчные и хищные орды крымских татар превращались в серьезную угрозу для Руси. Изменялась позиция и Казанского ханства — в борьбе феодальных группировок за власть нередко перевес был на стороне противников Москвы.

В 1505 г. Мухамед-Эмин порывает с Москвой. Русские купцы, торговавшие с Казанью, были схвачены и перебиты, а осенью того же года татары двинулись на Нижний Новгород.

В ответ русские войска под командованием брата великого князя Дмитрия Ивановича Жилки «ходили» на Казань, но неудачно. Неудача окрылила врагов Руси. Сигизмунд Старый заключает союз против Москвы с Менгли-Гиреем, сносится с магистром Ливонского ордена Платтенбергом, предлагая ему выступить совместно против «неприятеля нашего великого князя Московского». Этот союз привлек внимание Мухамед-Эмина, который посылает гонцов к Сигизмунду, предлагая ему «быть за один» против Москвы.

Готовясь к войне с Литвой, Василий должен был обезопасить себя с Востока, со стороны Казани. Правда, мир с Казанью был заключен «по старине», но фактически в течение правления Мухамед-Эмина Казань была независима от Руси, хотя договор 1516 г. и гласил, что «без великого князя ведома на Казань царя и царевича никакова не взяти».