После недолгого пребывания в Антиохии св. Павел предпринял третье апостольское путешествие (56–58 гг.), посетив прежде всего, по обычаю своему, ранее основанные малоазийские церкви, а затем основал свое пребывание в Ефесе, где в продолжение двух лет занимался ежедневно проповедью в училище некоего Тиранна. Отсюда он написал свое послание к Галатам по поводу усиления там партии иудействующих и первое послание к Коринфянам, по поводу возникших там беспорядков и в ответ на письмо коринфян к нему. Народное восстание, возбужденное против Павла среброковачом Димитрием, заставило апостола оставить Ефес, и он отправился в Македонию (Деян. 1:9). На пути он получил от Тита известие о состоянии Коринфской церкви и о благоприятном действии его послания, вследствие чего послал с Титом из Македонии второе послание к Коринфянам. Вскоре он и сам прибыл в Коринф, откуда написал послание к Римлянам, намереваясь, посетив Иерусалим, отправиться в Рим и дальше на Запад. Попрощавшись в Мелите с ефесскими пресвитерами, он прибыл в Иерусалим, где, вследствие возникшего против него народного мятежа, был взят под стражу римскими властями и оказался в узах, сначала при проконсуле Феликсе, а потом при сменившем его проконсуле Фесте. Это случилось в 59 году, а в 61 году Павел, как римский гражданин, по собственному желанию был отправлен в Рим на суд кесаря. Потерпев кораблекрушение у острова Мальты, св. апостол только летом 62 года достиг Рима, где пользовался большим снисхождением римских властей и невозбранно проповедовал. Этим и оканчивается повествование о его жизни, имеющееся в книге Деяний св. апостолов (гл. 27 и 28). Из Рима св. Павел написал свои послания к Филиппийцам (с благодарностью за присланное ему с Епафродитом денежное пособие), к Колоссянам, к Ефесянам и к Филимону, жителю Колосс, по поводу бежавшего от него раба Они-сима. Все эти три послания были написаны в 63 году и отправлены с Тихиком. Из Рима же в 64 году написано и послание к палестинским евреям.

Дальнейшая судьба св. апостола Павла в точности неизвестна. Некоторые считают, что он оставался в Риме и по повелению Нерона был предан мученической смерти в 64 году. Но есть основания предполагать, что после двухлетнего заключения Павлу дана была свобода и он предпринял четвертое апостольское путешествие, на которое указывают его так называемые «пастырские послания» — к Тимофею и к Титу. После защиты своего дела перед сенатом и императором св. Павел был освобожден от уз и снова путешествовал на Восток; пробыв долгое время на острове Крите и оставив там ученика своего Тита для рукоположения по всем городам пресвитеров (Тит. 1:5), что свидетельствует о поставлении им Тита во епископа Критской церкви, св. Павел проходил по Малой Азии, откуда и написал послание к Титу, наставляя его, как проходить обязанности епископа. Из послания видно, что он предполагал провести ту зиму 64 году в Никополе (Тит. 3:12) близ Тарса. Весной 65 года он посетил остальные малоазийские церкви и в Милете оставил больного Трофима, из-за которого произошло возмущение против апостола в Иерусалиме, повлекшее за собой его первые узы (2 Тим. 4:20). Проходил ли св. Павел через Ефес, неизвестно, так как он говорил, что пресвитеры ефесские уже не увидят его лица (Деян. 20:25), но он, по-видимому, в это время рукоположил Тимофея во епископа для Ефеса. Далее апостол проходил через Троаду, где у некоего Карпа оставил свой фелонь и книги (2 Тим. 4:13), и потом отправился в Македонию. Там он услышал об усилении лжеучений в Ефесе и написал свое первое послание к Тимофею. Пробыв некоторое время в Коринфе (2 Тим. 4:20) и встретившись на пути с апостолом Петром, Павел вместе с ним продолжал путь через Далматию (2 Тим. 4:10) и Италию, дошел до Рима, где оставил апостола Петра, а сам уже в 66 году отправился далее на запад, в Испанию, как предполагал издавна (Рим. 15:24) и как утверждает предание. Там же или уже по возвращении в Рим он был снова заключен в узы («вторые узы»), в которых и находился до смерти. Есть предание, что по возвращении в Рим он проповедовал даже при дворе императора Нерона и обратил к вере во Христа его любимую наложницу. За это он был предан суду, и хотя милостью Божиею избавлен был, по собственному выражению, от львиных челюстей, то есть от съедения зверями в цирке (2 Тим. 4:16–17), однако был заключен в узы. Из этих вторых уз он написал в Ефес второе послание к Тимофею, приглашая его в Рим, в предчувствии близкой своей смерти, на последнее свидание. Предание не говорит, успел ли Тимофей застать в живых своего учителя, но оно рассказывает, что сам апостол уже недолго ждал своего мученического венца. После девятимесячного заключения он был усечен мечом, как римский гражданин, недалеко от Рима. Это было в 67 году по Р.Х., в 12 год царствования Нерона.