На рассвете пикирующие бомбардировщики с «Дзуйкаку» и «Секаку» обрушились на десантный караван Кинкейда, потопив два эсминца, танкер и пять транспортов с войсками, а также повредив крейсер, эсминец подводную лодку. Одновременно взлетевшие с «Фукурю» пикировщики и торпедоносцы вышли на отряд огневой поддержки и нанесли повреждения линкорам, авианосцам и двум крейсерам. Атаки американских истребителей и огонь зенитной артиллерии причинили японцам солидные потери, но «Индиана» потерял ход и вторую башню главного калибра.

Одновременно завязалась дуэль авианосцев: около сотни американских самолетов атаковали соединение Нагумо, а японские самолеты отправились бомбить «Илластриес» и «Хорнет». Несмотря на чудовищные потери от средств ПВО, некоторым машинам удалось прорваться сквозь огонь и поразить цели. Через два часа после рассвета горели «Илластриес», «Хорнет», «Свани» «Сорю» и «Корю», а «Санти» затонул после трех попаданий крупнокалиберных бомб.

Около полудня, когда поредевшие эскадрильи вернулись на поврежденные авианосцы и обе стороны подняли в воздух самолеты второй волны, возле Кыски начался артиллерийский бой. «Ямато», «Мусаси» и «Нагато» открыли огонь по «Индиане» и «Вашингтону», а «Муцу» и «Харуна» взялись за «Нью-Йорк». Вокруг сцепившихся крупнокалиберными клыками великанов кипели мелкие схватки крейсеров, эсминцев и подлодок. Два конвойных авианосца послали свои машины в самоубийственный рейд, итогом которого стали потопленный «Хосио» и тяжело поврежденный «Муцу». На «Лонг-Айленде» и «Шенанго» не оставалось истребителей для самообороны, поэтому самолеты с «Дзуйкаку» беспрепятственно отправили оба корабля на дно.

В лучшем положении оказался флагманский «Йорктаун», присутствие которого оставалось для японцев загадкой вплоть до 14.40, когда отправленный на разведку гидроплан обнаружил один большой и один малый авианосцы противника в сопровождении крейсера и трех эсминцев. Таким образом, в первые несколько часов сражения никто не бомбил отряд Флетчера, тогда как «Йорктаун» и «Сэнгамон» дважды нанесли удар по соединению Нагумо, повредив бомбами палубу «Акаги» и потопив торпедами «Сорю».

Около трех часов дня командирам схлестнувшихся флотов стал понятен расклад сил. К этому времени стороны потеряли примерно четверть кораблей и треть самолетов, но были полны решимости биться до полной победы. Флетчер приказал «Хорнету» и «Санти» переключиться на соединение линкоров и авианосцев, а сам с оставшимися тремя авианосцами, продолжил избиение отряда Нагумо. Между 15.30 и 16.15 американские самолеты потопили «Секаку» и «Корю» и поразили «Дзуйкаку», а торпедоносцы повредили «Харуну» и добили едва державшийся на плаву «Муцу». Тем временем японские линкоры, потопив «Индиану» и «Нью-Йорк», погнались за отступающим на северо-восток горящим «Вашингтоном».