Клубки и бляшки прямо и косвенно усиливают окислительный стресс. Прямая токсичность амилоида объясняется связыванием ионов металлов, таких как железо и медь, способных катализировать образование свободных радикалов. Металлы связываются в амилоидных бляшках людей с болезнью Альцгеймера. Если добавить амилоид к клеткам в культуре, его токсичность проявляется именно таким образом. Напротив, в той же системе токсичность амилоида снижается за счет добавления ловушек свободных радикалов или веществ, образующих хелатные комплексы с металлами (и тем самым блокирующих действие ионов металлов). Таким образом, амилоидные бляшки формируются в результате влияния свободных радикалов на амилоид, а затем оказывают токсическое действие путем создания дополнительных свободных радикалов. Амилоидные бляшки выступают в роли умножителей свободных радикалов. По-видимому, именно таким образом амилоид повреждает нейроны головного мозга, находящиеся вблизи бляшек, но вряд ли действует на удаленные нейроны.

Косвенное влияние клубков и бляшек связано с воспалением. Воспалительные клетки головного мозга (микроглиальные клетки) распознают клубки и бляшки как чужеродный материал и пытаются их поглотить или атаковать с помощью различных химических соединений, включая свободные радикалы. Однако бляшки не подвергаются расщеплению и осаждаются в другом месте. Подвижные клетки микроглии выделяют воспалительные молекулы, которые активируют и привлекают иммунные клетки из разных участков мозга и циркулирующей крови. В результате мозг находится в состоянии постоянной боевой готовности. Химическое равновесие сдвигается в сторону окислительного стресса, и нейроны начинают погибать. Причиной этого процесса часто является «экситотоксичность» — сильное электрическое возбуждение, вызывающее преждевременную гибель нейронов. Таким образом, воспаление мозга приводит к образованию все большего количества клубков и бляшек и в конце концов к масштабной гибели нейронов. К тому моменту, когда врачи могут диагностировать болезнь Альцгеймера по стандартным клиническим критериям, примерно четверть нейронов мозга (25 млрд) уже мертвы. Этот порочный круг воспалительных процессов настолько важен, что канадские исследователи Патрик и Эдит МакГир назвали болезнь Альцгеймера «артритом мозга».

Вновь воспаление! Можно быть уверенным, что в этом процессе участвует транскрипционный фактор NFκВ — большая головная боль всех ученых, занимающихся данной проблемой. Химия жизни настолько сложна, что исследователи часто возвращаются к детским представлениям о добре и зле и о противостоянии «хороших» и «плохих» молекул. Это представление подхвачено фармацевтической индустрией, стремящейся выследить «плохих» — молекулы, которые могут быть и «хорошими», и «плохими», не подходят в качестве мишеней для действия лекарств. Но это тупиковый путь. Как мы обсуждали в главе 9, даже такие всеми признанные «хорошие» молекулы, как витамин С, могут вызывать непредсказуемое сочетание «плохих» и «хороших» эффектов. Применение упрощенных моральных оценок (если ты не за нас, значит, ты против нас) неизбежно приводит к «парадоксу» — чрезвычайно популярному термину из научных журналов. Быстрый поиск слова «парадокс» в обширной медицинской базе данных Medline выдает примерно 4000 статей с этим словом в заголовке («Новый парадокс кальция», «Парадокс антиоксидантов и рака») или в подтексте («Бета-каротин: друг или враг?»). Можно подумать, что биохимики любят размышлять над парадоксами, но в этих статьях мало разгадок, а лишь множество наблюдений «за» и «против», оставленных на суд следующих поколений. Многие статьи буквально приводят в замешательство. Например, мне очень нравится заголовок: «Гормон роста предотвращает или ускоряет старение?» Трудно отделаться от ощущения, что, несмотря на невероятные успехи современной медицины, некоторые фундаментальные вопросы все еще остаются нерешенными.