Название Загородной улицы – одно из первых официальных названий в Петербурге, оно было учреждено в 1739 году «Комиссией о Санкт-Петербургском строении».
Ещё в XIX веке за Фонтанкой на юг тянулись огороды и частные загородные дачи. Вот как описывает этот район в книге «Старый Петербург» известный историк Северной столицы Михаил Иванович Пыляев в 1889 году: «Особенно богата была садами местность вблизи Владимирской церкви и по Загородному проспекту. Здесь на нашей памяти напротив мещанской управы (дом на Владимирской площади на углу Загородного проспекта и Большой Московской улицы) существовал роскошный сад с затейливыми беседками, мостиками и вековыми деревьями, в числе которых рос большой вековой клен, перевитый посередине в кольцо; по преданию, это сделал Пётр».
На проспекте много домов, с которыми связаны судьбы удивительных людей.
Например, дом номер 13. Он построен в 1902–1903 годах по проекту архитектора Александра Ильича и гражданского инженера Николая Ильича Богдановых в стиле модерн. Среди знаменитых жильцов дома – известный актер Александринского театра конца XIX – начала ХХ века Константин Александрович Варламов. Встречи, которые проходили в этом доме, были известны как вечера «у дяди Кости».
Варламов уже болел тогда слоновой болезнью и часто сидел в углу с «великими старухами» Александринки, разглядывая альбомы по вышивке. Он ею увлекался и хорошо вышивал. В квартире Варламова у Пяти углов перебывали, кажется, все актеры Александринки. И не только актёры. В гостеприимный дом «дяди Кости» каждый мог заглянуть в любое время дня и ночи, так сказать «на огонёк», поесть, отдохнуть и уйти, бывало, не только не повидав хозяина, но и не зная толком, куда именно попал. За варламовским столом веселились, пели, увлеченно спорили об искусстве. Именно на этих встречах завязался союз уже знаменитой актрисы Александринки Веры Фёдоровны Комиссаржевской и молодого актёра того же театра Николая Ходотова. Всё началось с того, что Варламов по старой традиции назначал танцевальные пары.
В доме номер 22 в 1864–1878 годы жил выдающийся представитель отечественной медицины Сергей Петрович Боткин. У него на известные в Петербурге «боткинские субботы» собирались не только деятели науки, но и литераторы, музыканты, художники.
Квартира композитора Николая Андреевича Римского-Корсакова в доме номер 28 была одним из центров музыкальной жизни Петербурга. На вечерах, которые здесь регулярно устраивались, можно было встретить весь цвет отечественной музыкальной культуры.