Однако вскоре началось его стремительное падение. В 1301 году за язвительные замечания о Филиппе IV по приказу короля был арестован уже упоминавшийся епископ Памьерский — Бернар Сессе. Его бросили в тюрьму, а затем — на основании выбитых под пыткой показаний слуг — обвинили в богохульстве, ереси, симонии и государственной измене. Это было вопиющим нарушением церковной юрисдикции и прямым подрывом папского авторитета. А посему в декабре 1301 года Бонифаций VIII издал буллу «Ausculta fili», напрямую обвинив короля Франции в оскорблении церковной власти, и созвал французских епископов на заседание католического синода — по его призыву в Рим прибыли 39 прелатов; а в ноябре 1302 года папа издал еще одну буллу — «Unam sanctum», в которой перечислил все аргументы в пользу верховенства духовной власти, сформулированные еще Григорием VII. Он писал: «Ни один человек не может спасти душу без покровительства римского понтифика».

В последней булле обильно цитировались выдержки из писаний его предшественников на папском троне, а также Фомы Аквинского и Бернарда Клервоского, который к тому времени, как и Людовик IX, был провозглашен святым. Не видя признаков того, что король Филипп IV прислушался к его призыву и признал свои ошибки, папа Бонифаций заготовил специальный указ об отлучении короля от церкви, но не успел предать его огласке из-за неожиданного и дерзкого переворота, подготовленного противниками. Бонифаций находился в своем дворце в Ананьи, когда туда ворвался отряд французских солдат под предводительством министра Филиппа IV Гильома Ногаре и представителей семейства Колонна — двух опальных кардиналов и их приятелей. Они схватили Бонифация, а один из нападавших даже ударил его по лицу.

Располагая лишь «декоративной» охраной, состоявшей из горстки тамплиеров и госпитальеров, Бонифаций — в полных папских регалиях — смело обратился к нападавшим, призывая убить его. «Вот вам моя шея, — воскликнул он, — а вот — голова!» Ногаре и его приятелей Колонна такое мужественное поведение папы явно смутило — ведь они собирались отвезти Бонифация во Францию и там предать суду церковного Собора по ложному обвинению в ереси, содомии и намеренном убийстве Целестина V. Однако вскоре французы узнали, что горожане с гневом восприняли известие о нападении на их земляка папу Бонифация, и поспешили незаметно убраться из города. Папа вернулся в Рим, но перенесенного унижения пал духом и спустя четыре недели скончался. А вместе с ним угасли и надежды на всемирное торжество Римско-католической церкви.