Берат преподал ему урок: любой новый поход должен начинаться с моря, и первой его целью стала Венеция. Прежние попытки Карла заигрывать с республикой ни к чему не привели, однако к 1281 году Венеция была готова переметнуться на его сторону. Договор, подписанный 3 июля в Орвьето, предусматривал морской поход против Константинополя, в котором примут личное участие все три государя – Карл (или его старший сын), «император» Филипп де Куртене и дож Джованни Дандоло; поход должен был начаться весной 1283 года. 18 октября, всего через три месяца после его подписания, папа огласил приговор об отлучении византийского императора от церкви.

Михаил VIII был в ярости. Ни один василевс до него не сделал столько для папства, а вместо награды эта церковь наложила на него свой запрет, погубив двадцать лет трудов и оставив его беззащитным перед врагами. Однако даже тогда Михаил VIII не отрекся от унии, но приостановил все действия по внедрению латинских обрядов и приложил все усилия, чтобы восстановить хорошие отношения с греческой церковью – в грядущих испытаниях ее поддержка понадобится ему больше, чем когда-либо.

Карл Анжуйский был тогда самым могущественным государем в Европе. Помимо его королевств – Сицилийского (в которое входила также вся Южная Италия) и Албанского, он был правителем Ахейского княжества, Прованса, Форкалькье, Анжу и графства Мэн, сюзереном Туниса и (снова) римским сенатором. Король Франции был его племянником, а король Венгрии и номинальный император Константинополя – зятьями. Он заключил союзные договоры с Сербией, Болгарией, греческими князьями Эпира и с Венецианской республикой. Папа был марионеткой в его руках. Карл строил триста кораблей в Неаполе, Провансе и в своих портах на Адриатике, а постройка еще ста была заказана на Сицилии; это был достаточно мощный флот, который мог перевезти около 27 000 конных рыцарей и всю экипировку, необходимую для самой амбициозной военной кампании в его карьере.

Карлу противостояли Михаил VIII Палеолог, Генуэзская республика и король Арагона Педро III, который, будучи зятем Манфреда, заявлял законные права на наследство Гогенштауфенов. Его послы дважды приезжали к Михаилу с тайным визитом и каждый раз ехали дальше, на Сицилию, везя туда византийское золото, чтобы усилить недовольство среди местного населения. Карла всегда ненавидели на Сицилии, которую он обескровливал непомерными налогами. К Пасхе 1282 года в Мессине стояла на якоре его огромная армада, а его приказчики ездили по всему острову, реквизируя без компенсаций зерно, фураж, лошадей, крупный рогатый скот и свиней для обеспечения армии в долгом походе, так что антианжуйские настроения уже были на грани взрыва. Роковая искра вспыхнула в пасхальный понедельник 29 марта у церкви Святого Духа в Палермо. На площади, как обычно, собралась толпа в ожидании колокола, зовущего к вечерней мессе. Внезапно появилась группа пьяных анжуйских солдат, и один из них принялся приставать к молодой сицилийке; ее муж набросился на него и заколол кинжалом. Друзья анжуйца ринулись мстить за него, но их окружили и быстро всех перебили. Пока колокола звонили к вечерней молитве, жители Палермо бежали по улицам, призывая своих сограждан восстать против угнетателей. На следующее утро в городе не осталось в живых ни одного француза, а к концу апреля восстание добралось и до Мессины, где жители подожгли 70 анжуйских кораблей, стоявших в гавани. Разъяренный Карл осадил город, но 30 августа в Трапани высадился Педро III, а 2 сентября он вошел в Палермо, где его провозгласили королем. Две недели спустя его послы появились в лагере анжуйцев под Мессиной.