Осенью 1941 года И.С. Исаков под Шлиссельбургом контужен авиабомбой, теряет слух на левое ухо. В конце октября 1941 года, когда уже немцы перешли к осаде Ленинграда, Исаков отозван в Москву и послан Ставкой в Тбилиси для помощи командованию Черноморского флота и Закавказского военного округа в организации десантной операции на Керченский полуостров. Но в связи с нападением японцев на Пёрл-Харбор 8 декабря 1941 года отозван в Москву и послан на Дальний Восток для проверки боеготовности Тихоокеанского флота и его связи с фронтом. Затем (начало марта 1942 года) Исаков назначен в Краснодар – замкомфронта и членом Военного совета к маршалу Буденному.

Задача заключалась в координации действий Черноморского флота и фронта (включая оборону Севастополя и его питание из Новороссийска и Туапсе) и в руководстве 3 оперативной деятельностью Азовской военной флотилии, которая была подчинена непосредственно Краснодару.

С ликвидацией Северо-Кавказского фронта Исаков назначен в августе 1942 года на ту же должность в составе Закавказского фронта. Здесь прибавилось подчинение Каспийской военной флотилии и наблюдение за коммуникацией на Красноводск, через который шло питание не только фронта, но и Черноморского флота.

Морскую группу штаба Исаков имел в Тбилиси, но находился больше на кавказском побережье, сначала в Геленджике, а затем в Туапсе.

В мае 1943 года раненый адмирал был перевезен из Тбилиси в Москву и опять приступил к исполнению обязанностей 1-го заместителя наркома ВМФ.

…Хуже всего для нас той осенью 1942-го сложилось положение на центральном участке. Альпийские отряды немцев заняли перевалы Клухор, Санчаро, Марухский и кое-где прорвались на их южные скаты. В районе Эльбруса части дивизии «Эдельвейс» захватили Приют Одиннадцати, Чипер-Азау, Хотю-Тау. Создалась угроза прорыва противника к морю через высокогорные перевалы, так как центральный участок был прикрыт очень небольшими силами.

Следует сказать, что в этом была немалая доля вины командования и штаба Закавказского фронта, опрометчиво решивших, что перевалы сами по себе недоступны противнику. Лишь вмешательство Ставки исправило эту ошибку. В течение нескольких недель и здесь был создан решительный перелом. Этому способствовала произведенная перегруппировка. Войска, прикрывающие на важнейших направлениях перевалы, тропы, были усилены специальными высокогорными отрядами. Была налажена прерванная связь между отдельными отрядами, действующими в изолированных районах, налажена работа по снабжению войск боеприпасами, продовольствием и специальным высокогорным обмундированием. Благодаря этим и другим принятым мерам наши отряды отбросили немцев на север, а горные перевалы стали недоступными для врага.