В 1982 г. врачи обнаружили у Пола смертельную болезнь — лимфома Ходжкина (разновидность рака). На 22 месяца Аллен отошел от дел фирмы. Курс радиотерапии поставил больного на ноги, но за это время в компьютерщике произошел нравственный слом. Побывав на пороге смерти, Пол решил остаток отпущенных ему дней посвятить не только делу, но и самому себе и благотворительности. К тому же он намного раньше своего партнера понял, что «нельзя зарабатывать деньги ради денег». И в этом ему помог сам Гейтс.

Однажды во время болезни Пол случайно услышал в коридоре, как Билл и С. Балмер (будущий генеральный директор компании) обсуждали, что делать с акциями Аллена в случае его смерти. Не желая продолжать сотрудничество с партнером, Пол Аллен в 1983 г. покинул Microsoft, оставшись, правда, одним из директоров компании и владельцем 36% акций, принесших ему за последующие годы миллиарды долларов. Гейтс извинился перед компаньоном, не раз приглашал его вернуться в Microsoft, но тот отказался; более того, стал освобождаться от части акций и вкладывать полученные средства в собственные проекты, в том числе благотворительные. В 2000 г. Пол вышел из совета директоров, оставшись генеральным консультантом компании.

В 1985 г. Аллен основал компанию Asymetrix по выпуску компьютерных приложений, которые помогали программистам в создании собственного программного обеспечения.

За 25 лет Аллен стал акционером 140 крупных и не очень мультимедийных, телекоммуникационных и развлекательных компаний.

В 2000-х гг. Аллен создал первый частный суборбитальный корабль SpaceShipOne, совершивший 17 вылетов в космос. В настоящее время в рамках проекта Stratolaunch Пол строит новый коммерческий космический корабль с размахом крыльев 132 м, который должен прийти на смену космическим челнокам и с которого будет осуществляться запуск других аппаратов.

«Несмотря на кажущуюся бессистемность вложений, у Аллена еще в начале 1990-х родилась концепция опутанного сетями мира (Wired world), и он с завидным упорством воплощает ее по сей день».

Среди этих фирм трудно отделить филантропические организации от доходных, так как зачастую вся прибыль идет на пожертвования или в благотворительные фонды — их у Аллена шесть, входящих в cеть Paul G. Allen Family Foundation. Фонды действуют в области медицинских исследований, поддержки искусства, музыки, защиты лесов, развития виртуального образования.

В начале 2000-х г. Аллен был одним из первых, кто пожертвовал на благотворительные цели 1 млрд долларов. В 2006 г. Пол присоединился к инициативе Гейтса и Баффета передать половину своих средств на благотворительные нужды в рамках программы The Giving Pledge. А после того как в 2009 г. у Аллена была вновь обнаружена другая форма лимфомы и он прошел курс химиотерапии, филантроп распорядился после своей смерти отдать все его состояние на благотворительные цели.