Уже после смерти Петра Великого Волынский делает головокружительную политическую карьеру. Он побывал воеводой Казани, а при Анне Иоанновне благодаря дружбе с Бироном вышел в первые лица империи, в 1738 году он становится кабинет-министром, что равнялось тогда посту премьер-министра современного государства. Здесь уже мы видим не деятельного дипломата и разведчика, а сановного вельможу, коварного мастера придворной интриги, богатого олигарха и члена камарильи Бирона с товарищами у трона царицы Анны, человека крайне высокомерного и жестокого. В российскую историю Волынский позднего периода своей жизни вошел размашистым разгулом своих пиршеств, сварами с другими царедворцами, работой организатором потешных шествий шутов и карликов для императрицы Анны и избиением по его приказу слугами поэта Тредиаковского, обидевшего кабинет-министра в своих сатирических стихах.

Впрочем, такая жизнь первого и всесильного министра длилась для Артемия Волынского всего два года. Увидевшие в нем серьезного противника и разошедшиеся с ним довольно быстро другие фавориты царицы Бирон и Остерман организовали «дело о заговоре конфидентов Волынского». В апреле 1740 года бывший кабинет-министр был арестован и доставлен для допросов в подвал Тайной канцелярии в руки безжалостного князя Ушакова. Помимо государственной измены, Волынскому в следственной комиссии предъявили также множество обвинений во взятках, казнокрадстве, насилии над известным поэтом и членом Академии наук Тредиаковским. Решив спасти свою жизнь, Волынский, продолжая отрицать измену трону, признал факты казнокрадства и побои поэту, чем подписал себе смертный приговор. Тогда многие при допросах в подвалах Ушакова попадались в эту ловушку. Еще за три года до дела Волынского сюда был привезен опальный иркутский губернатор Жолобов, который в свою защиту заявил: «Царице не изменял, а что воровал, то воруют все на местах». И такая линия защиты стоила Жолобову головы, как и Волынскому. К такому же методу защиты прибег в 1740 году и двоюродный брат кабинет-министра Иван Волынский, служивший тогда вице-губернатором Нижнего Новгорода. Его арестовали вслед за опальным братом и доставили из Нижнего в подвал Тайной канцелярии в Санкт-Петербурге, пытаясь связать с «заговором конфидентов Волынского». Иван Волынский сразу отрекся от любых политических замыслов с двоюродным братом и тут же признался в каких-то мелких взятках на своем нижегородском посту. Ивану еще повезло, в его непричастность к заговору кабинет-министра следствие поверило (на него просто не показал никто из главных обвиняемых по этому делу), поэтому его дело о мздоимстве в Нижнем Новгороде выделили отдельно, оставив под арестом. А после скорой смерти Анны Иоанновны пришедшая к власти Анна Леопольдовна «мелкого мздоимца» Ивана Волынского помиловала, страшной участи двоюродного брата он таким образом не разделил.