Великий герцог долго искал подходящего кандидата в мужья для своей дочери. В 1669 году, когда принцессе было всего два года, французский король Людовик XIV предложил в будущем выдать ее замуж за своего старшего сына, дофина Людовика. Дальнейшей перспективой было стать королевой Франции, Анна Мария Луиза была бы уже третьей из рода Медичи. Но Козимо III не принял предложение – он не хотел еще одного французского брака. К тому же мать, Маргарита Луиза Орлеанская, распространяла неприятные сплетни о дочери и муже, что тоже помешало этой помолвке.

Герцог Тосканский вступил в переговоры с королем Португалии Педру II и предложил свою дочь ему в жены. Педру овдовел в 1683 году, и португальские министры искали ему новую невесту. Но они опасались, что принцесса унаследовала капризный характер своей матери и сможет чрезмерно повлиять на их слабохарактерного правителя. Поэтому они отказались от этого предложения, и Педру II женился на Марии Софии Нойбургской, сестре будущего мужа Анны Марии Луизы Иоганна Вильгельма Виттельсбаха, курфюрста Пфальцского.

Переговоры о браке с испанским королем Карлом II и с герцогом Виктором Амадеем Савойским тоже закончились ничем. Виктор Амадей Савойский предпочел жениться на Анне Марии Орлеанской, второй дочери Филиппа Орлеанского, младшего брата Людовика XIV. А Карл II первым браком был женат на Марии Луизе Орлеанской, старшей дочери Филиппа Орлеанского. По легенде, когда шестнадцатилетней принцессе сообщили о том, что ей предстоит стать королевой Испании, между ней и королем Людовиком состоялся разговор. Людовик XIV сказал ей: «Я не мог бы сделать большего для собственной дочери», на что Мария Луиза ответила: «Да, сир, но Вы могли бы сделать большее для своей племянницы». Французская принцесса вышла замуж за испанского короля, и они полюбили друг друга. Но она умерла в 1689 году в возрасте 26 лет, скорее всего, от приступа аппендицита. Детей в этом браке не было. Карл II был безумно влюблен в жену и тяжело переживал ее смерть. Но нужен был наследник престола, и испанское правительство приступило к поискам второй жены для своего монарха.

Карлу II предложили в невесты две кандидатуры: Анну Марию Луизу Медичи и немецкую принцессу Марию Анну Нойбургскую, вторую сестру Иоганна Вильгельма Пфальцского. Когда королю показали портреты претенденток, он сказал: «Дама из Тосканы хороша и дама из Нюрнберга недурна собой». Потом Карл отвернулся и, глядя на портрет усопшей жены, добавил: «Но эта дама была прекрасней всех». Испанский король выбрал Марию Анну Нойбургскую, а Анне Марии Луизе Медичи император Священной Римской империи Леопольд I Габсбург предложил в мужья Иоганна Вильгельма Виттельсбаха, курфюрста Пфальцского. В то же самое время английский король Яков II Стюарт сосватал Тосканской принцессе своего зятя, Франческо д’Эсте, сына герцога Модены Альфонсо IV. Но Анна Мария Луиза решила, что замужество за сыном герцога не соответствует ее высокому рангу, и отдала предпочтение курфюрсту Пфальцскому.