Медлительность арьергарда и слабость центра предоставили основным силам турецкого флота возможность сосредоточиться на авангарде. Вскоре «Идре» пришлось покинуть линию, а «С. Гаэтано», «Трионфо» и «Костанца» подверглись очень сильному давлению. «Трионфо» фактически был неуправляемым, а «Костанца» немногим лучше. Стало чуть легче, когда подоспел брат Диедо на «Салюте», но все же венецианцам определенно повезло, что около шести часов вечера турки ушли. Еще четыре часа сражения явились для венецианцев слишком тяжелым испытанием: хотя потери в живой силе оказались меньше, чем днем раньше, составив 159 человек убитыми и 291 ранеными, сильно пострадали корабли.

Последовала обычная спокойная ночь. На рассвете 22-го оба флота занимались ремонтом. Турки находились в пяти или шести милях от венецианцев в направлении мыса Матапан. Около девяти часов утра подул сильный бриз с юго-запада, что опять дало туркам выигрышное положение с наветренной стороны. Осознав, какой эффект производит на некоторых капитанов понятие «боевая линия», Диедо созвал на свой корабль всех капитанов и отдал им устный приказ вступать в бой там и тогда, когда это окажется возможным. После этого он приступил к формированию линии на правом галсе. Четыре его корабля пришлось буксировать – «Трионфо», его флагман, «С. Гаэтано», «С. Лоренцо» и «Костанца». «Костанца» не принимала участия в последовавшем бою, и ее капитан, Пезаро, перешел на борт «Идры», чтобы сменить Боратичи, раненного накануне.

На этот раз удалось сформировать хорошую линию. Ее возглавила «Мадонна делл’Арсенал», далее шла «Корона» из арьергарда с «Трионфо» на буксире, затем «Гранд Алессандро» и остальная эскадра авангарда. Коррер на «Леоне Трионфанте» был в передней части линии, за его кормой – Л. Диедо на «Салюте». В три часа пополудни эти два корабля открыли огонь, и сражение вскоре стало всеобщим. Несмотря на то что турки оставили четыре или пять наиболее сильно поврежденных кораблей у мыса Матапан, они все равно имели большое численное превосходство, но теперь, когда задействован был весь венецианский флот, они понесли большой ущерб, особенно 10 кораблей авангарда. С венецианской стороны только «Трионфо» и «Салюте» оказались выведенными из строя. На «Трионфо» около пяти часов загорелся грот-марс. Опасность была критичной. Мачту пришлось срубить и перерубить буксирный конец, чтобы спасти от огня «Корону». И все же после часовой борьбы за живучесть корабля, в которой активную помощь оказали «Корона» и «Гранд Алессандро», пожар был ликвидирован. На «Салюте» был убит Л. Диедо – брат командующего. Турки, однако, были не в состоянии продолжать атаку. Около шести часов вечера капудан-паша приказал повернуть круче к ветру и уходить.