Клоуз родился в Чикаго и, по его словам, был «застенчивым, одиноким книжным червем». Впервые он понял, что у него получается рисовать, после неудачной попытки воспроизвести обложки своих любимых комиксов про Бэтмена. «Я был убежден, что, либо (обложки) рисует машина, либо у них есть специальный инструмент, который делает линии идеальными, – рассказал он газете Guardian. – Если бы я смог заполучить это инструмент, я бы тоже смог делать комиксы про Бэтмена».

В 1984 году Клоуз закончил Институте Пратта в Бруклине по специальности иллюстрация. После выпуска особых карьерных перспектив он не видел. Но вскоре в местном магазине он нашел блестящую и влиятельную серию комиксов братьев Эрнандес «Любовь и ракеты» и решил отправить некоторые из своих рисунков издательству Fantagraphics, расположенному в Сиэтле. Редакторы оценили его талант и быстро заключили с ним контракт. Так Клоуза присоединили к их группе художников и писателей.

Его первая серия комиксов Ллойд Ллевеллин (Lloyd Llewellyn) (1986–1987), пародия на детективный нуар 1950-х, продержалась на плаву всего шесть номеров. А вот следующая его попытка, под названием «Эйтбол» (Eightball), переросла в одиссею длиной в 15 лет. Изначально называвшаяся «Оргия злобы, мести, безнадежности, отчаяния и сексуального извращения» серия «Эйтбол» была представлена миру в октябре 1989-го и включала в себя множество странных сюжетных линий и противоречивых комедийных тирад, таких как «Я глубоко тебя ненавижу» («I Hate You Deeply»), «Уродливые девчонки» («Ugly Girls»), «Сексуальная неудовлетворенность» («Sexual Frustration») и «Чувственный Санта» («The Sensual Santa»). Клоуз стал популярен среди людей, которые раньше никогда не заходили в магазин комиксов.

Наибольшую известность получила серия «Призрачный мир», изначально опубликованная в рамках серии «Эйтбол», номера 11–18, и переизданная как отдельный комикс в 1997-м. Местом действия комикса выступает пригород без названия или каких-либо отличительных характеристик, не считая разнообразного информационного мусора, который обычно производят сетевые магазины и фаст-фуд-рестораны. Он рассказывает о жизни двух девочек-подростков и лучших подруг Энид Коулсло (имя Enid Coleslaw – анаграмма имени Клоуза «Daniel Clowes») и Ребекки Допплмайер после того, как они закончили школу и начали сражение с неизбежным побочным продуктом созревания у старших подростков – меланхолией. Энид чувствует себя чужой среди «невыносимых экстравертов и псевдобогемных лузеров из художественной школы», которые ее окружают, и она начинает дружить с коллекционером старых пластинок – одиноким взрослым мужчиной (а они бывают другими?), который вскоре становится ее единственным близким другом.