Политические и торговые связи продолжали развиваться с государствами Средней Азии — Бухарским, Хивинским и Балхинским ханствами. Обычно посольства являлись одновременно крупными торговыми экспедициями. В Москве послы из Средней Азии были нередкими гостями. Царское правительство время от времени направляло в ханства своих представителей. Особой активностью в этом отношении отмечены 40-е годы XVII в., когда в Хиву, Бухару и Балх дважды ездил с царскими грамотами торговый человек Анисим Грибов. Во втором случае посольству Грибова не удалось достигнуть Средней Азии из-за междоусобных войн в этом районе. Но первое посольство было вполне успешным. Среднеазиатские владетели подтвердили свою приверженность связям с Россией (быть «в ссылке и в вечной дружбе»). Предметом постоянной озабоченности с обеих сторон было обеспечение условий торгового обмена. Сухопутная дорога пролегала по степям и пустыням в зоне обитания кочевых народов. Морской путь по Каспию также не всегда был безопасен, хотя купцы пользовались им более охотно. Взаимная заинтересованность в регулярных торговых сношениях создавала общность политико-дипломатических целей России и среднеазиатских государств.

Разумеется, были и противоречия, споры, но центростремительные тенденции в отношениях преобладали. Одним из выражении этого явились неоднократные обращения со стороны хивинского хана, среднеазиатских и индийских купцов к русскому правительству в 70-е годы XVII в. с настойчивыми просьбами построить на Мангышлакском полуострове город, который бы стал опорным пунктом России в этом районе и смог обеспечить безопасность торговли между купцами Средней Азии и России. По мере освоения Сибири русскими налаживались торговые связи со Средней Азией и с этой стороны. В Тобольске и его окрестностях обосновалась группа «бухарцев» — выходцев из Средней Азии.

В связях России со Средней Азией выявились два новых момента. Во-первых, русская сторона проявила повышенный интерес к экспорту шелка-сырца из Средней Азии. В наказе дворянам Пазухиным (посланникам в Среднюю Азию) содержалось предписание убедить «шелковых промышленников» привозить свой товар в Астрахань и Москву. Вторая задача была связана с установлением прямых торговых (а по возможности и дипломатических) отношений с Индией. Соответствующие инструкции получили отряженные с посольской миссией в Индию купцы Никита Сыроежин, Родион Пушников с Иваном Деревенским, а также Мухаммед-Юсуф Касымов. Но только в 1695 г. купец Семен Маленький смог побывать на приеме у главы империи Великого Могола и получить от его имени грамоту о беспошлинной торговле и свободном проезде. Несмотря на запретительную политику царского правительства, стремившегося оградить интересы русского купечества от конкуренции зарубежных коммерсантов, индийские торговцы проникали на рынки Центральной России, действовали на Макарьевской ярмарке, обзаводились дворами в Астрахани и Москве.