В 1854 году Макарий был избран ординарным членом Академии наук.

Три года спустя он был назначен епархиальным епископом в Тамбов. В 1859 году перемещен на харьковскую кафедру, в 1868 году на литовскую, а в 1879 году назначен митрополитом Московским.

В 1854 году вышла «История русского раскола старообрядчества» – плод занятий его по должности наставника миссионерского противораскольничьего класса в Петербургской духовной академии.

Это чисто полемическое, обличительное сочинение.

В своей критике реформ церковного обряда, введенных патриархом Никоном в XVII веке, старообрядцы опирались на решения Стоглавого собора 1551 года и одобренный им сборник церковных постановлений, известный под заголовком «Стоглав». Макарий выносит суровый приговор этому памятнику русской церковной старины.

Но Макарий был писателем необыкновенной научной добросовестности. Когда позже он глубже вник в дело, он, не колеблясь, переменил свое мнение. В шестом томе своей «Истории русской церкви» он дал совершенно иную оценку «Стоглава»:

«Подлинность ее (книги „Стоглава“), как книги соборной и заключающей в себе действительные постановления (каноны) Стоглавого собора, или „Соборное уложение“… представляется нам ныне несомненной».

«Подлинность ее (книги „Стоглава“), как книги соборной и заключающей в себе действительные постановления (каноны) Стоглавого собора, или „Соборное уложение“… представляется нам ныне несомненной».

Уже в 1840-х годах Макарий задумал написать историю русской церкви, но преподавание и другие обязанности в Петербургской духовной академии, а затем обязанности епархиального архиерея в различных городах сильно задерживали его работу.

В основу построения своей истории Макарий положил единый принцип: русская церковь не есть самодовлеющее целое; она – часть единой вселенской апостольской соборной церкви, почему история русской церкви состоит в ее отношениях к церкви вселенской.

Свою историю Макарий разделил на три периода: 1) русская церковь в зависимости от константинопольского патриарха (992–1448), 2) русская церковь (1448–1588); 3) время патриаршества. За этим должно было следовать время синодального управления. Довести до конца свой монументальный труд Макарий не успел. В двенадцатом и незаконченном тринадцатом томе он начал историю времени от Никона до Синода.

В первых шести томах его истории, а отчасти и дальше Макарию пришлось быть и исследователем, и разыскателем рукописных материалов. Приложения к этим томам, где напечатаны обнаруженные Макарием памятники, были рядом сенсационных открытий и до сих пор привлекают к себе историков.