В начале 1520-х годов Максим заканчивает порученную ему работу и просит разрешения вернуться на Афон. Однако разрешение не было дано, но ему поручают новые переводы и исправления других книг. В эти же годы он сближается с Вассианом Патрикеевым и активно участвует во внутрицерковной и внутриполитической полемике между «нестяжателями» и «иосифлянами».

В 1525 году, обвиненный в ереси и даже измене, Максим Грек был осужден и заточен в Иосифо-Волоколамский монастырь, где содержался в тяжелейших условиях при полном запрете на литературную деятельность.

В принципе большинство обвинений были несправедливы. «Измена» сводилась к тому, что Максим Грек общался в Москве с турецким послом. «Еретические» фразы, найденные в некоторых переведенных им текстах, тоже были вполне объяснимы. С одной стороны, Максим еще не овладел в полной мере славянским языком, отчего возникали различные недоразумения. С другой стороны, он, воспитанный в духе традиционного византийского (греческого) православия, обнаружил в славянских книгах многие несоответствия византийской ортодоксии. Следовательно, и русское православное вероучение в результате многовекового самостоятельного развития к XVI веку уже существенно отличалось от греческого. Попытки же Максима Грека ликвидировать эти несоответствия были восприняты Русской Церковью и русскими светскими властями как покушение на православные догматы и на независимость России. Между прочим, в этом заключалась и одна из причин нежелания выпускать Максима из России — он слишком много узнал. Следовательно, власти опасались, что, вернувшись на Афон, Максим Грек мог повлиять на формирование негативного отношения к России во всем православном мире.

Кстати, какие-либо изменения в установившихся канонах богослужения вообще на Руси воспринимались с трудом. Лишь в XVII веке, при патриархе Никоне, славянские книги будут приведены в соответствие с греческими. Но это снова обернется трагедией, теперь уже общероссийской — Расколом Русской Церкви.

В 1531 году Максим Грек был осужден вторично, теперь уже вместе с Вассианом Патрикеевым, причем к старым обвинениям добавились обвинения в волшебстве и чернокнижии, а также в «нестяжательстве» и непочитании русских монахов-чудотворцев, чьи обители владели землями. По сути дела, лишь обвинение в «нестяжательстве» имело под собой почву — Максим Грек и в самом деле говорил и писал о пользе «нестяжания». Его же сотрудничество с Вассианом Патрикеевым послужило для «иосифлянского» руководства Церкви, и прежде всего для митрополита Даниила, лишним доказательством «вины» Максима Грека.