Постепенно ее глинобитные хижины сменились домами из известняка. В городе выложили широкие улицы, из них главная вела к святилищу Бела. Вдоль улиц возвели колоннады, и Пальмира приобрела вид процветающего греко-римского города с агорой и театром. Ее богатства оказалось достаточно, чтобы возбудить алчность Марка Антония, который в 41 году до н. э. приказал атаковать его конницей. Пальмирцы просто покинули свой город и бежали за Евфрат, прихватив свои ценности. Это был первый зафиксированный в истории контакт между Римом и Пальмирой.

Городу в пустыне было нелегко сохранить полную независимость перед лицом растущей мощи западной империи. К началу новой эры Пальмира, по всей вероятности, признала верховную власть Рима, если судить по имперским декретам 17–19 годов н. э., изданным при Тиберии относительно пошлин, однако все же не утратила самостоятельности. Примерно в то же время в городе, видимо, постоянно проживал представитель Рима, а один из его граждан по имени Александрос отправился с заданием от римлян к Сампсигераму в Химс. Траян включил ее в состав провинции, созданной в 106 году, а Адриан, побывав в ней в 130 году, даровал ей как римскому вассалу имя Адриана Пальмира. Зависимые от Пальмиры города также стали вассалами Рима. В начале III века Пальмира получила права колонии от Септимия Севера или другого императора сирийский династии. На монетах Каракаллы город именуется колонией. Как таковая она освобождалась от таможенного сбора. Для Северов было естественно благоволить к Пальмире. Панели, когда-то украшенные изображениями Юлии Месы и других членов семейства, были найдены при раскопках 1939 года. В качестве вассалов Рима Пальмира с ее сателлитами вошли в новый период процветания, который продлился более полутора столетий. Римские дороги соединили Пальмиру с Дамаском, столицей внутренней Сирии, с городами на Евфрате и крепостями, защищавшими пограничные валы. Недавние съемки с воздуха показали остатки таких фортов по всей Сирии и Трансиордании от Тигра до самого Красного моря. Видные граждане Пальмиры стали добавлять к своим именам римские. Даже сам город взял себе новое название. У одной семьи перед семитским именем шло римское Септимий, это указывает на то, что они получили гражданство при Севере и, вероятно, в награду за службу в борьбе с парфянами.

Первой из зависимых от Пальмиры городов шла Дура-Европос. Этот город использовался в качестве крепости для защиты растущей торговли Пальмиры. Там были найдены остатки фресок с изображением пальмирских солдат. Другим важным приобретением Пальмиры была Ресафа, позднее переименованная в Сергиополь в честь родившегося там святого Сергия. Сергий был солдатом, претерпевшим мученичество в 305 году в правление Диоклетиана, и в течение долгого времени оставался самым любимым святым Сирийской церкви, а его родина привлекала множество паломников и получила свой патриарший престол. Как Расаппа этот город упоминается в ассирийской надписи конца IX века до н. э. и соответствует Рецефу («тлеющий уголь»), разрушенному Синахерибом. Этому городу, который арабы назвали Эр-Русафа, суждено было сыграть более важную роль в качестве любимой летней резиденции халифов-Омейядов.