Урбан IV клюнул на приманку. В императорском письме звучали мысли о верности и послушании; при таких обстоятельствах Манфреду придется отказаться от своей мечты о Константинополе. Ответ папы, адресованный «Палеологу, прославленному императору греков», был написан в почти елейных выражениях. Отвезти ответ также доверили Николаю, однако по его возвращении в Константинополь папе ясно дали понять, что спорные вопросы можно решить лишь на Вселенском соборе. Ему пришлось согласиться; однако прежде, чем собор был созван, Урбан IV внезапно умер в Перудже 2 октября 1264 года.

Главной заботой папы Урбана IV в последний год жизни был Манфред Сицилийский. Их ссора была не просто личной: к тому времени вековое соперничество между папским престолом и Западной Римской империей (которую Манфред фактически представлял во время продолжавшегося междуцарствия) привело к серьезному расколу на итальянской политической сцене и возникновению двух противоположных лагерей – гвельфов (были сторонниками пап) и гибеллинов (выступали на стороне императоров династии Гогенштауфенов и пользовались их поддержкой). Урбана IV особенно разозлил захват Манфредом в 1258 года королевства Сицилия, в которое входила большая часть Южной Италии со столицей в Неаполе и которое Манфред отнял у своего шестилетнего племянника Конрадина, расширив таким образом свои владения до южной границы Папской области. По традиции это королевство находилось под сюзеренитетом папы, и после устроенного Манфредом переворота папский престол искал другого, более дружественного князя ему на смену. Выбор в конце концов пал на Карла, графа Анжу и Прованса, младшего брата короля Франции Людовика IX.

Карл был типичным образчиком младшего сына, который не мог простить судьбу за случайность своего появления на свет. Холодный и жестокий, честолюбивый и корыстный, он ничего не желал так сильно, как именем папы овладеть королевством Манфреда. Новый папа Климент IV, тоже француз, завершил приготовления, и на Троицу 1265 года Карл прибыл в Рим. У Манфреда было мало шансов выстоять против его 30-тысячной армии, и 26 февраля 1266 года он пал в бою. Его жену и троих малолетних детей взяли в плен; троих из них больше никто никогда не видел, а один из сыновей все еще находился в тюрьме сорок три года спустя. Карл был не таким человеком, который стал бы рисковать, и окончательно доказал это, когда Конрадин предпринял последнюю попытку спасти наследие своего рода: 23 августа Карл разбил его армию при Тальякоццо, сам Конрадин был взят в плен и 29 октября 1268 года обезглавлен на рыночной площади Неаполя. Ему было всего 16 лет, и он был последним из династии Гогенштауфенов.