Флиндерс начал плавание 18 июля 1801 г. Перед самым уходом в море он особенно сильно страдал от разлуки с Аннетт. «Философская невозмутимость, которую я изображал перед тобой, — писал Мэтью Флиндерс Аннетт, — покинула меня, и я чувствую себя так же нелепо в разлуке с тобой, как одно лезвие ножниц, отделенное от другого». Другое письмо, посланное Аннетт за несколько дней до отплытия, было бодрее: «Теперь уж скоро я уйду из Англии, и каждый прожитый день будет приближать время моего возвращения. Оставайся уверенной, моя дорогая, в пылкости и неизменности чувств твоего Мэтью Флиндерса, любящего тебя безмерно».

Команда не догадывалась о душевном состоянии Флиндерса, для нее он оставался неутомимым капитаном, поглощенным своим делом. В день отплытия сделанная им запись в судовом журнале предельно лаконична: «В 10 часов был дан сигнал и поднят якорь. Умеренный бриз при прекрасной погоде».

Флиндерс, подсчитав, что 48 тонн питьевой воды, имевшейся на борту, не хватит до мыса Доброй Надежды, решил сделать остановку у островов Мадейра, которые принадлежали Португалии. 6 июня 1801 г. Наполеон вынудил португальцев подписать в Бадахосе договор, запрещавший английским кораблям заходить в португальские порты, но когда в начале августа Флиндерс подошел к островам, то оказалось, что они оккупированы 85-м полком британской армии. В главном городе Мадейры Фуншале Флиндерс пополнил запасы продовольствия и пресной воды и 7 августа направился к мысу Доброй Надежды.

В шесть часов вечера 17 октября «Исследователь» бросил якорь у Кейптауна. Прошло ровно три месяца с начала плавания. Эти первые месяцы показали, что Флиндерс действительно был «нужным человеком на нужном месте». Следуя опыту Кука, он заботился не только о выборе наиболее целесообразного пути и поддержании строгой дисциплины среди команды, но и о здоровье членов экипажа, Флиндерс тщательно следил не только за питанием, но и за тем, чтобы люди в условиях утомительного, длительного и однообразного плавания не теряли, бодрость духа. 3 сентября Флиндерс записал в своем дневнике: «Овсяную кашу на завтрак четыре дня вместо трех, а рисовую, которая теперь заменит сыр, готовить на завтрак в остальные три дня недели. Вареный горох на обед — четыре дня, как обычно, в остальные три дня давать на каждого человека по пинте первого блюда, состоящего из двух унций супа, двух унций шотландского ячменя и такого количества лука, перца и т. п., какое может быть туда добавлено, и достаточное количество воды. Таким образом, люди ежедневно будут иметь горячий завтрак, а также горячий суп на обед, кроме обычной еды (солонина и пиво)».