Однако не только война была причиной возросших трудностей. Введение карантина в порту Лондона не предотвратило появления чумы в Англии. Болезнь распространялась с весны 1665 года, число жертв быстро увеличивалось. Число умерших в Лондоне за неделю составило в середине июня порядка ста человек, в конце того же месяца около трехсот человек, в середине июля порядка тысячи, в конце двух тысяч, в середине августа трех, а в конце шести тысяч. Пик пришелся на середину сентября, тогда за неделю скончалось свыше семи тысяч человек. Спад начался в конце сентября, когда за неделю было зарегистрировано пять с половиной тысяч умерших, и плавно продолжился в последующие месяцы. В течение 1665 года скончалось порядка ста тысяч жителей столицы, что составило примерно от четверти до трети ее населения. Бегство из Лондона началось в июне, город покидали все, кто мог позволить себе. Понятно, что в провинции их принимали с опаской. Король и двор перебрались в Хэмптон Корт в июне, затем в Солсбери, а в сентябре в Оксфорд. В Лондоне для поддержания порядка остался Албемарл.

Главным средством борьбы с эпидемией был карантин. Больных увозили, если требовалось насильно, в лазареты для чумных. Здания, в которых началась болезнь, вместе со всеми жильцами заколачивали, навешивая замки, забивая досками и гвоздями и приставляя охрану. На таких домах рисовали красный крест и надпись «Господи, пощади». Пепис заметил: «Чума сделала людей жестокими, как собаки». Приходы нанимали старух, которые проверяли, нет ли в домах заболевших, не скрывают ли семьи умерших. По ночам по улицам двигались повозки, забиравшие тела из домов и с улиц, если там людей настигла смерть. Могильщики звонили в колокольчик, предупреждая о своем приближении. В разгар эпидемии, в августе и сентябре, прискорбная работа шла и днем, так как ночных часов не хватало. Мертвых сбрасывали в общие могилы. Пьяные, «заслышав ночью громыхание „труповозки“, и звон железного колокольчика, подходили к окну (трактира „Пирог“) и издевались над всеми, кто оплакивал умерших, употребляя „богохульные выражения“ — такие, как „Бога нет“ или „Бог — это дьявол“. Один возчик, когда в его телеге были мертвые дети, имел обыкновение кричать: „А вот кому мальчиков, бери пятерых за шестипенсовик!“ и поднимал ребенка за ногу» [114, 237]. Поскольку считалось, что болезнь переносят собаки и кошки, по приказу лорда-мэра уничтожили 40 тысяч псов и 200 тысяч кошек. Средствами профилактики считались разные благовония, цветочные венки и мази. С той же целью на улицах жгли костры.