В середине XVII в. владения династии Нгуен вплотную приблизились к Камбодже, после того, как в 1653 гг. Кохинхина в результате успешной экспедиции аннексировала чамское княжество Каутхара, располагавшееся в районе г. Нячанга.

Первый военный конфликт между Кохинхиной и Камбоджей имел место в 1658–1661 гг., когда армия Нгуенов напрямую вмешалась во внутренние дела Камбоджи с целью устранения антивьетнамской партии, к тому времени сложившейся при королевском дворе. В результате военной интервенции единственный в истории Камбоджи правитель мусульманин султан Ибрагим (1642–1658 гг.) был свергнут, и власть перешла к монарху-буддисту. А уже в 1670 г. европейцы начинают именовать правителя Южного Вьетнама Нгуен Фук Тана «королём Кохинхины, Чампы и Камбоджи».

Следующим этапом в заселении дельты Меконга вьетнамцами стал приход китайских эмигрантов. В 1660-е гг. уроженцы южнокитайской провинции Гуандун, бежавшие от маньчжурских завоевателей, появились в Нижней Кохинхине, т. е. в дельте Меконга. После окончательного завоевания маньчжурами юга Китая в 1677–1679 гг. хлынула новая, более массовая волна китайских переселенцев. Сначала они прибыли в количестве 3 тыс. чел. на 50 кораблях в г. Дананг в Центральном Вьетнаме, однако правители из клана Нгуен, владевшие этой территорией, отправили их на юг, к камбоджийскому наместнику района дельты Меконга Анг Нону. Последний незадолго до этого обратился к Нгуенам за поддержкой, поскольку хотел захватить кхмерский престол. Анг Нон пытался с помощью китайских переселенцев овладеть престолом Камбоджи в 1682 г., но неудачно. Китайцы, прибывшие в дельту, основали поселения в районе нынешних городов Митхо и Бьенхоа. В 1690 г. ещё один предводитель китайцев, воевавших с маньчжурами, уроженец Гуандуна Мак Кау (вьетнамское имя – Мак Кыу), обосновался в западной части дельты. Прибывшие с ним китайские переселенцы основали поселение Тёлон (букв. «Большой рынок»), ныне китайский квартал Сайгона.

Как уже говорилось, за спиной китайских эмигрантов стояли военные правители юга Вьетнама – Нгуены. Вслед за китайцами в конце XVII в. в дельту Меконга стали прибывать и вьетнамские переселенцы. Китайцы занимали торговую сферу, преимущественно основывая поселения городского типа, тогда как вьетнамцы занимались сельским хозяйством на плодородных почвах региона. Управленческий аппарат также состоял из вьетнамцев, подчинявшихся властям Кохинхины. Что же касается Камбоджи, то страна, ослабленная нашествиями тайцев в XV–XVII вв., а также внутренними распрями в связи с борьбой разных претендентов за королевский трон, никак не могла воспрепятствовать прибытию китайских и вьетнамских мигрантов. В 1698 г. клан Нгуенов присоединил к своим владениям восточную часть дельты, назначив принца Нгуен Хыу Каня наместником региона. После успешной войны с Камбоджей и Сиамом в 1753–1755 гг. в состав Кохинхины вошла и западная часть дельты – кхмерские провинции Псар Дэк (вьетнамское название – Садэк) и Моат Тьроук (вьетнамское название – Тяудок), а также южная часть дельты Меконга – полуостров Камау (кхмерское название – Тык Кхмау, букв. «Чёрные воды»). В результате Камбоджа не только потеряла плодородную дельту Меконга, но и лишилась выхода к морю. В результате очередной вьетнамско-камбоджийско-сиамской войны 1771–1772 гг. в состав Кохинхины вошла крайняя западная область дельты Меконга – городок Хатиен. Гражданская война, охватившая Вьетнам с 1773 г., которая привела к ликвидации династий военных правителей севера и юга страны, а затем и приход к власти в объединённом Вьетнаме династии Нгуен (1802–1945 гг.), не только не ослабили, но лишь способствовали упрочению вьетнамских позиций в дельте Меконга. Дело в том, что в ходе гражданской войны последний представитель клана Нгуенов – будущий объединитель Вьетнама Нгуен Фук Ань, он же император Зя Лонг (1802–1820 гг.), сделал район дельты Меконга и бассейна р. Сайгон главной базой своих вооружённых сил. В период борьбы за власть в 1780–1790 гг. столицей режима Нгуен Фук Аня был г. Зядинь – будущий Сайгон, куда стекались все недовольные властью династии Тэйшон (1788–1802 гг.), временно свергнувшей режим Нгуенов на большей части территории Кохинхины. В результате численность вьетнамского населения дельты росла, и в первой половине XIX в. кхмеры уже составляли меньшинство населения. Тогда же Камбоджа вообще превратилась в государство, вассальное Вьетнаму и Сиаму, причем на территории страны были размещены гарнизоны как вьетнамских, так и сиамских войск. В 1831–1834 гг. и в 1842–1844 гг. Вьетнам и Сиам дважды воевали за передел сфер влияния в Камбодже. В первой войне победу «по очкам» одержал Вьетнам. Во второй войне результат был скорее ничейный, но положение само́й Камбоджи от этого не улучшилось. Более того, именно сиамско-вьетнамский мирный договор 1845 г. не только зафиксировал совместный протекторат двух держав над Камбоджей, но и юридически окончательно закрепил дельту Меконга за Вьетнамом.