В ходе Итальянской кампании 1800 года отличился в битве при Маренго, затем действовал против неаполитанских войск в Центральной Италии. На церемонии коронации Наполеона 2 декабря 1804 года возглавлял торжественную процессию из Тюильри в Собор Парижской Богоматери и нес на подушке императорскую корону. Тогда же был удостоен титула принца империи и звания маршала Франции.

В кампании 1805 года, командуя французской конницей, одержал победу при Вертингене (где пленил 16-тысячную армию генерала Вернека), провел блестящую операцию по овладению Венским мостом, отличился при Аустерлице. В награду получил от Наполеона великое герцогство Бергское и Клевское с центром в Дюссельдорфе. В кампании 1806–1807 годов проявил себя в сражении при Йене, взял Эрфурт и способствовал капитуляции армии Гогенлоэ и Блюхера, с отличием участвовал в битвах при Прейсиш-Эйлау и Фридланде.

В 1808 году был назначен командующим французскими войсками в Испании, после вступления в Мадрид жестоко подавил восстание горожан 2 мая 1808 года. Метил на испанскую корону – но Наполеон сделал королем Испании своего брата Жозефа, а Мюрат 1 августа 1808 получил завоеванное два года назад Королевство Обеих Сицилий (фактически только юг Апеннинского полуострова, потому что на самой Сицилии укрепились англичане). Став королем под именем Иоахима Наполеона Первого, начал свое правление с амнистии политических заключенных и проведения ряда либеральных политических и финансовых реформ – однако вскоре вынужден был вновь ввести военные суды для борьбы с бандитизмом. Отразил нападение англо-сицилийского флота на Неаполь и даже отбил у англичан остров Капри, однако так и не сумел высадиться на Сицилии.

С 1810 года отношения между Наполеоном и Мюратом постепенно стали ухудшаться из-за претензий последнего на полную независимость от Франции. В ответ на требование отозвать из Неаполя французский вспомогательный корпус и удаление с неаполитанской службы почти всех французских чиновников Наполеон издал манифест, в котором объявлял Неаполитанское королевство частью Французской империи. Таким образом, Мюрат оказался между двух огней: для итальянских роялистов он был иностранцем и узурпатором, для Наполеона – итальянским сепаратистом. Тем не менее он продолжал пользоваться популярностью у значительной части народа, а также в среде интеллигенции, поскольку покровительствовал идеологии Рисорджименто (объединения Италии). Зато среди других наполеоновских маршалов тщеславный и самовлюбленный Мюрат не пользовался никакой популярностью, а бесцеремонный республиканец Ланн называл его шутом и «пляшущей собачонкой».