В 1858 году по Айгунскому договору между Россией и Китаем к России отошли обширные территории между рекой Уссури и Японским морем. Иннокентий немедленно отправился в Уссурийский край. Еще в 1852 году он учредил миссию для гиляков (нивхов) и направил к ним своего сына, священника Гавриила Вениаминова. В начале 60-х годов христианство стало распространяться и среди корейцев, живших по Амуру.

В 1862 году, с согласия Святейшего Синода, святитель переносит свою резиденцию в незадолго до того основанный город Благовещенск на Амуре. Границы его епархии неуклонно расширялись, и пастырю приходилось почти все время находиться в дороге, чтобы помогать немногочисленным миссионерам на местах. Он постоянно встречался и беседовал с паствой, сам совершал литургии. Приведем рассказ о его плавании по Амуру и Уссури, принадлежащий одному из его спутников. «Преосвященный Иннокентий был искусным кормчим и на воде; сам лично распоряжался во время плавания ходом своей лодки, управлял рулем и парусом. Много было во время нашего плавания и опасного, и страшного, и курьезного; особенно когда кораблец влекло туда, куда не следовало, и наш опытный кормчий, стоя на корме, убеленный сединами, все силы ума употреблял, чтобы не потонуть в пучинах водных или как бы стащиться с мели слабою силою своей свиты».

В 1867 году Россия продала свои североамериканские владения Соединенным Штатам Америки, о чем Главное управление Российско-Американской компании официально уведомило святителя Иннокентия. Встал вопрос о дальнейшей судьбе православной миссии в Северной Америке. Теперь ее должен был поддерживать за счет собственных средств Святейший Синод. Хотя Соединенные Штаты и признали православную миссию, в Петербурге склонялись к тому, чтобы закрыть ее полностью. Благодаря усилиям Иннокентия (ставшего к тому времени митрополитом Московским) было принято следующее решение: 10 июня 1870 года была открыта русская Алеутская к Аляскинская епархия с кафедрой в Сан-Франциско. Однако удаленность приходов на Алеутских островах и Аляске от Сан-Франциско привела к тому, что они пришли в относительное запустение. (Алеутское и Аляскинское викариатство было восстановлено только в 1903 году, когда епископскую кафедру занимал святитель Тихон (Беллавин), будущий патриарх Московский и всея Руси.)

В 1867 году святитель Иннокентий совершил еще одну поездку по епархии, проповедуя даже среди монголов и китайцев. Ему было уже семьдесят, и здоровье его начало заметно ухудшаться. Из-за непрерывных поездок по заснеженным пространствам Сибири святого мучила болезнь глаз, и он начал помышлять о покое. Однако в жизни его еще раз произошла значительная перемена.