Образование семинарии в Новоархангельске натолкнулось на немалые трудности, в том числе и бытового характера, и даже на сопротивление местных властей. Сразу же после указа о ее открытии главный правитель колоний Тебеньков предупреждал Синод, что неизбежное в случае реализации проекта святителя Иннокентия увеличение лиц духовного звания в Новоархангельске приведет к перебоям в обеспечении города продовольствием, и настаивал на том, чтобы духовные власти максимально ограничили число преподавателей и сотрудников будущей семинарии. Кроме того, в колониях не оказалось ни архитектора, ни инженера-строителя, способного выполнить проектные работы для строительства здания семинарии. Все эти работы вынужден был взять на себя сам преосвященный. В Центральном государственном историческом архиве России хранятся чертежи и эскизы учебного и подсобного корпусов семинарии, выполненные рукой епископа Иннокентия. По ним в 1846 году Российско-Американская компания выстроила здание духовной семинарии. (Семинария просуществовала в Новоархангельске около тринадцати лет. В 1858 году, в связи с реорганизацией епархии, она была перенесена сначала временно в Якутск, а затем в Благовещенск на Амуре. В Новоархангельске же осталось училище Российско-Американской компании.)

В марте 1842 года святитель прибыл на остров Кадьяк (близ побережья Аляски). В это время все больше туземцев принимало христианство; храм, некогда пустовавший, теперь бывал переполнен и не вмещал всех желающих. Святитель расширил храм и предложил жителям построить в каждом селении часовню. Он по-прежнему заботился о переводе Священного писания на местные языки и наречия. По его поручению студент Иркутской семинарии Илья Тыжков отправляется на остров Кадьяк и переводит на кадьякское наречие катехизис и Евангелие от Матфея. (В 1849 году эти книги были напечатаны по разрешению Священного Синода.) К колошам на остров Ситху Иннокентий отправляет иеромонаха Мисаила (Озерова). К Пасхе 1843 года крестилось уже более ста колошей, а к 1845 году число крещеных достигло двухсот человек. Богослужение в храме велось на колошском наречии. Сам святитель перевел на колошское наречие воскресные евангельские чтения, чтения из Апостола и многие молитвы. Позже выпускник Новоархангельской семинарии Иван Надеждин продолжил его дело и завершил перевод Евангелия от Матфея и чинопоследования литургии. С 1842 года святитель Иннокентий регулярно посылает священников на Курильские острова, жители которых были крещены к 1850 году. Распространялось православие и на Аляске: святитель направил на материк своего зятя, священника Илью Петелина; тот выстроил в Нушегаке храм и устроил школу для мальчиков-туземцев. Миссионеры сумели распространить свое влияние и среди эскимосов.