Осенью 1839 года отец Иоанн вновь прибыл в Петербург. Лишь весной следующего года состоялось решение Священного Синода, в основном поддержавшего предложения знаменитого миссионера. В это время Иоанн получил из Иркутска известие о смерти жены. Митрополит Филарет предложил ему принять монашеский постриг — это соответствовало вековой традиции, существовавшей в России, согласно которой вдовый священник отстранялся от служения в церкви. Отец Иоанн хотел прежде пристроить своих детей. Когда ему удалось определить дочерей в Петербургский институт благородных девиц, а сыновей — в Петербургскую духовную семинарию (причем митрополит Филарет пообещал заботиться о них), Иван Вениаминов принял монашество. Митрополит Филарет сам постриг его (29 июля 1840 года) и дал ему новое имя — Иннокентий (в честь святителя Иннокентия Иркутского (Кульчицкого), канонизированного Церковью в 1805 году).

В самый день пострига Святейший Синод принял решение об учреждении новой епархии для Алеутских островов и Аляски. С этим решением согласился и император Николай I. 1 декабря 1840 года Иннокентий Вениаминов был назначен епископом новообразованной епархии, а 15 декабря рукоположен в епископа Камчатского, Курильского и Алеутского. Резиденцией епископа был избран поселок Новоархангельск на Ситке.

20 января 1841 года епископ Иннокентий отправился через всю Сибирь в Русскую Америку и прибыл в Ситку в конце сентября того же года. Расположение епархии в двух частях света создавало немалые трудности. Иннокентий старался в равной мере заботиться об обеих половинах своей епархии, ибо придавал им одинаково важное значение.

В Русской Америке Иннокентий пробыл примерно год. В декабре 1841 года начала работу Новоархангельская духовная школа — любимое детище святителя Иннокентия. Ее появление было вызвано как потребностями Церкви, так и необходимостью дать начальное образование детям служащих Российско-Американской компании. В первый и второй классы училища были приняты 23 человека в возрасте от 7 до 17 лет, из них 21 представитель коренной национальности. Учебная программа была рассчитана на четыре года и включала в себя русскую и славянскую грамматику, алеутский язык, арифметику, географию, нотное пение, всеобщую историю, катехизис, изучение Священного писания, риторику. Святитель рассматривал Новоархангельскую школу как первую ступень к созданию учебного заведения более высокого уровня. В 1843 году он обратился в Синод с предложением создать на ее базе духовную семинарию. Предложение это было принято, и в декабре 1845 года училище преобразовано в семинарию.