Он родился в Тифлисе в армянской семье. Его предки с XVI века владели городом Лори и одноимённой губернией. Получили от персидского шаха Аббаса в 1602 году фирман, подтверждавший их древние права, но один из предков, Назар Лорис-Меликов, был вынужден принять ислам. Позднее его потомки вернулись в лоно Армянской церкви и были наследственными князьями Лорийской степи и входили в состав высшего грузинского дворянства.

В 1836 году Меликов был определён в московский Лазаревский институт восточных языков, откуда был исключён за мелкое хулиганство, с 1841 года учился в школе гвардейских подпрапорщиков и кавалерийских юнкеров. Был близко знаком с Некрасовым и несколько месяцев жил с ним на одной квартире. В 1843 году был выпущен корнетом в лейб-гвардии Гродненский гусарский полк, где прослужил четыре года.

В годы Крымской войны для прекращения набегов горцев при Куринском укреплении под начальством князя Барятинского был создан особый отряд, при котором находился и Лорис, который не раз отличался в схватках с горцами и был произведён в полковники.

После этого он перешёл в состав войск, действовавших на Кавказской границе против турок, и отличился в двух известных сражениях – при Баяндуре и Башкадыкларе, в которых было нанесено сильное поражение турецким войска, за что был повторно награждён золотой саблей с надписью «За храбрость».

В 1854 году ему было поручено сформировать отдельную команду охотников из армян, грузин, курдов и других кавказских народов. Находясь постоянно в авангарде, Лорис делал нападения на турецкую кавалерию и нанёс ей большой урон, за это дело получил орден Святого Владимира IV степени, а за участие в сражении при Курюк-Дара, где был разбит 60-тысячный турецкий корпус, был награждён орденом Святого Владимира III степени.

В августе 1855 года, после взятия Карса, он был назначен начальником Карской области, где пользовался уважением у обывателей своим благоразумным управлением. Затем отличился на других должностях государственного управления.

Когда в конце правления Александра II активизировалась революционная и террористическая деятельность народничества, а в феврале 1880 года прогремел взрыв в Зимнем дворце, император спешно организовал Верховную распорядительную комиссию, во главе которой поставил графа Лорис-Меликова, который должен был выяснить причины террора и недовольства народа и выработать меры для борьбы с этим злом.

Подавляющее большинство в окружении императора было реакционным и воспринимало народничество как проявление революции, которую нужно уничтожить любой ценой. Лорис-Меликов, возглавив Верховную распорядительную комиссию, пришел к абсолютно обратному выводу: причина террора и причины недовольства населения заключаются не в желании избавиться от монархии, а в приостановке либеральных реформ.