Зная об этих трагедиях в династии, Екатерина боялась, что Павел или она сама могут заболеть оспой. Она знала, что при дворе постоянно говорили о невысоких шансах великого князя унаследовать престол, так как он не перенес еще оспы. Императрица с Паниным постоянно переживали за здоровье мальчика. Они старались изолировать Павла от людных мест и ото всех, кто мог заразить его. Павел задыхался от наложенных на него ограничений. В двенадцать лет его спросили, будет ли он присутствовать на маскараде. Он ответил:
«Вы знаете, я еще ребенок и не могу решать, должен ли я пойти куда-то или нет, но я готов поспорить, что не пойду туда. Господин Панин скажет мне, что ужасное чудовище под названием Оспа бродит по бальному залу. Это же чудовище хорошо осведомлено о моих передвижениях и обычно бывает в тех местах, куда я намереваюсь пойти».
«Вы знаете, я еще ребенок и не могу решать, должен ли я пойти куда-то или нет, но я готов поспорить, что не пойду туда. Господин Панин скажет мне, что ужасное чудовище под названием Оспа бродит по бальному залу. Это же чудовище хорошо осведомлено о моих передвижениях и обычно бывает в тех местах, куда я намереваюсь пойти».
Болезнь приблизилась к Екатерине и Павлу весной 1768 года, когда невеста Никиты Панина, графиня Анна Шереметьева, описанная британским дипломатом как женщина «необычайных достоинств, красоты и невероятного богатства», заболела оспой. Императрица с нетерпением ждала вестей в Царском Селе. Когда 5 мая она узнала, что сам Панин помещен под карантин на две недели, она втайне приказала привести к ней Павла. «Я очень расстроена, – говорила она, – что не могу сосредоточиться на приятных мыслях, настолько все было ужасно». Павел приехал в Царское Село 6 мая, и мать с сыном стали вместе ждать дальнейшего развития событий. 14 мая Екатерина почувствовала себя нехорошо, на следующее утро ей стало лучше, и она тут же сообщила Панину о своем скором выздоровлении и передала заверение ее доктора, что «тяжелые дни для вашей невесты уже миновали». Два дня спустя ей сказали, что графиня Шереметьева умерла. «Я только что узнала о смерти графини Анны Петровны и не могу не выразить вам моих глубочайших соболезнований, – писала она Панину 17 мая. – Я так расстроена постигшим вас горем, что не нахожу слов описать мое состояние. Пожалуйста, берегите себя». Она провела семь недель в Царском Селе, и до конца лета они с Павлом переезжали из одного имения в другое, избегая людных мест.
Страх за себя и сына, а также за свой народ побудил императрицу изучить новый, спорный метод вакцинации, который давал временный иммунитет: пациенту делали инъекцию вещества, взятого из пустулы пациента, выздоровевшего после легкой формы болезни. Подобная процедура проводилась в Британии, а также в британских североамериканских колониях (Томаса Джефферсона вакцинировали в 1766 году), но был запрещен в континентальной Европе, так как считался опасным.