Насильственные медицинские меры привели к бунту. Многие перепуганные москвичи пришли к выводу, что именно врачи и их лечение привели в город чуму. Они отказывались подчиняться приказам, запрещавшим им собираться на площадях и в церквях, а также целовать святые иконы в надежде на защиту. Вместо этого они стекались к этим иконам, желая найти избавление и утешение. Знаменитая икона Божьей Матери у Варварских ворот служила для них источником притяжения; день за днем толпа заразившихся собиралась около нее. Это место стало опасным очагом заражения в городе.

Врачи знали, что происходило, но не смели вмешиваться. Архиепископ Московский, отец Амвросий, был просвещенным человеком, который видел, что врачи оказались совершенно беспомощными. Пытаясь предотвратить распространение инфекции, воспрепятствовав массовому собранию народа, и полагаясь на свой авторитет в качестве священника, он распорядился убрать икону Божьей Матери с Варварских городских ворот под покровом ночи и спрятать ее. Он полагал, что как только люди узнают, что это было делом его рук, они разойдутся по домам, и основное место распространения чумы будет ликвидировано. Но его поступок, совершенный в благих целях, привел к бунту. Толпа вместо того, чтобы разойтись, пришла в ярость. Амвросий бежал в монастырь, надеясь найти убежище в подвале, однако его вытащили и разорвали на части. Бунт был подавлен войсками, которые убили сто человек и еще триста арестовали.

Екатерина понимала, что Москва и ее население вышли из-под контроля. Дворяне покинули город и уехали в свои загородные имения; фабрики и мастерские закрылись; рабочие, крепостные и горожане, жившие в маленьких деревянных домах, которые кишели крысами и разносчиками чумы блохами, были предоставлены сами себе. В сентябре императрица получила известие от губернатора Москвы, семидесятидвухлетнего генерала Петра Салтыкова о том, что смертность превысила рубеж в восемьсот человек в день, он ничего не может с этим поделать и совершенно не контролирует ситуацию. Он просил разрешения покинуть город до наступления зимы. Императрица была потрясена. Постоянно растущее число смертей, жестокое убийство Амвросия, уход Салтыкова со своего поста. Как она могла со всем этим справиться? К кому могла обратиться?

Тогда в дело вмешался Григорий Орлов и попросил разрешения отправиться в Москву, чтобы остановить эпидемию и навести порядок. Это был своего рода вызов, которого он ждал после многих лет бездействия – ему нужно было реабилитироваться в глазах Екатерины. Императрица приняла его «прекрасное и ревностное» устремление, как она сказала Вольтеру, «не без чувства сильной тревоги из-за опасности, которой он себя подвергал». Екатерина знала его неугомонный нрав и энергию, видела его подавленность из-за того, что он был вынужден находиться в Санкт-Петербурге, пока его брат Алексей и другие офицеры одерживали победы на море и суше и получали награды. Екатерина дала ему полную свободу действий. Орлов собрал врачей, военных офицеров и администраторов и отправился в Москву 21 сентября.