В декабре 1922 г. III съездом Киргизской (Казахской) АССР РСФСР избран председателем Совета Народных Комиссаров республики (главой правительства Казахстана).

Несмотря на свою занятость Сейфуллин продолжал писать стихи и в 1922 г. вышел сборник стихов «Асау тұлпар» («Неукротимый скакун»), драмы «Қызыл сұңқарлар» («Красные соколы»).

23–30 декабря 1922 г. С. Сейфуллин делегат Х съезда Советов РСФСР и Всесоюзного учредительного съезда Советов СССР, провозгласившего создание Союза Советских Социалистических Республик, избран членом ЦИК. В апреле 1923 г. — делегат XII съезда РКП (б).

С. Сейфуллин, исполняющий обязанности ответственного редактора журнала «Қызыл Қазақстан» («Красный Казахстан», позднее «Ауыл коммуниси», «Казахстан коммуниси», «Акикат»). Издал в нем отрывки историко-мемуарного романа «Тернистый путь» и стихотворение «Ленин».

15 февраля 1923 г. в газете «Енбекшил казах» была опубликована статья Сакена Сейфуллина «Давайте называть казахов казахами, исправим ошибки», в которой он выступил за возвращение казахам исторического названия. После этой статьи советское руководство стало считать Сакена Сейфуллина националистом.

В начале 1923 г. Сакен Сейфуллин возглавил организацию по проведению в Оренбурге торжественного собрания, посвященного 50-летию Ахмета Байтурсынова. На открытии собрания в своей речи он сказал: «Ахмет Байтурсынов — националист, по-настоящему любящий свою нацию. Из-за любви к своей нации он состоял в партии „Алаш“, по этой же причине, думая о судьбе своего народа, стал и коммунистом. Мало писателей национал-патриотов, любящих казахов по-настоящему, независимо от того, бедный он или богатый. Для казахов, чья литература бедна, он написал большой труд „Методы просвещения и языкознания“» (газета «Енбекшил казах», 30 января 1923 года).

После смерти Ленина Сейфуллин возглавляет делегацию Казахстана на его похоронах в Москве. После похорон выходит его статья в «Известиях» «В. И. Ленин и пробуждающийся Восток».

В ноябре 1924 г. Сейфуллина освобождают от должности главы правительства республики, осуждению подвергаются его лучшие произведения: «На пути к счастью», «Неукротимый скакун» и «Красные соколы».

В начале 1925 г. Сейфуллин, надеясь на поддержку Сталина, написал ему письмо, направленное против бывших алаш-ордынцев, в котором предупредил вождя о расколе в рядах киргизских большевиков. Он привёл в письме некоторые заявления правых, которые, по его мнению, доказывают отклонение бывших алаш-ордынцев от правильного пути.

7 апреля 1925 г. был назначен председателем академического центра при Казнаркомпросе.