В северной части края, в районе нынешнего города Славянска, еще в 1625 году русские поселенцы начали добычу соли. В казачьих поселениях и городках вдоль Северского Донца и Дона было налажено металлургическое, горное и кузнечное производство. Изюмские и донские казаки стали варить соль не только в Славянске, но и на Бахмутке – притоке Северского Донца. Возле новых соляных промыслов вырос городок Бахмут (известен с 1663 года). Помимо соли, казаки прекрасно знали о каменном угле, который применяли для разжигания костров. Кроме того, казаки научились добывать свинцовые руды, выплавляя металл в особых ковшах. Тем не менее близость к Крымскому ханству, превращавшая условную степную границу России и Крыма в постоянное поле боя, отнюдь не способствовала развитию края.

Однако развитие края не останавливалось. В 1703 году был создан Бахмутский уезд (в составе Азовской, в дальнейшем Воронежской губернии), включавший практически все существующие на тот момент поселения современного Донбасса.

В 1730 году создается новая укрепленная Украинская линия, соединившая цепью укрепленных мест среднее течение Днепра с Северским Донцом. При Екатерине II была проведена Днепровская линия укреплений по южной границе Екатеринославской губернии. В результате обширные пустынные территории, прикрытые укрепленными линиями, стали доступны для заселения.

По первой ревизии 1719 года в уезде проживало 8747 душ (6994 русских и 1753 украинца). В 1738 году их стало 8809 (6223 русских и 2586 украинцев). Как видим, темпы заселения были слабыми, что вызывало определенную озабоченность в Петербурге. Именно в этом крае впервые в России были предприняты попытки создавать поселения иностранных колонистов.

В царствие Елизаветы Петровны большие размеры приняло переселение южных славян. В край с 1752 года стали прибывать сербские переселенцы. Они основали ряд военно-земледельческих поселений, делившихся на полки, роты и шанцы и составивших Славяносербию в северо-восточной части Екатеринославской губернии (Славяносербский уезд).

Число сербов среди поселенцев было невелико, к 1762 году все население Славяносербии составляло 10 076 человек (2627 молдаван, 378 сербов, остальное население состояло из болгар, великороссов-старообрядцев, малороссов и поляков). Впоследствии эта пестрая и разноязычная масса ассимилировалась с коренным малорусским населением и приняла его язык и внешний облик.

После русско-турецкой войны 1768–1774 годов в состав России вошло побережье Азовского моря. Теперь край мог развиваться в мирных условиях. Как и во всей Новороссии, началось быстрое возникновение новых городов. Так, в 1795 году появился поселок при заводе, вскоре ставший городом Луганском.