Сняв осаду с Нисибиса, Септимий встал перед вопросом, что делать дальше. Возвращаться в Сирию, не встретив и не наказав парфян было бы неправильно. Они могли вновь осадить Нисибис, а постоянно держать европейские войска на Востоке не было никакой возможности. Парфян нужно было разбить, лишив их возможности к нападению. Время года для этого было даже удачным, летняя жара спала, а продовольствие и фураж император рассчитывал подвозить по Евфрату.

Правда, до Евфрата ещё надо было добраться. От Нисибиса до него 250 км. Очевидно, Септимий двинулся на юг и вышел к Евфрату вдоль течения реки Ха-бур к Киркесию.

По приказу императора инженеры и воины быстро построили массу кораблей из леса, тогда в изобилии росшего вдоль берега реки и армия была погружена на суда. Часть армии, вероятно, конница, шла по берегу.

Целью Севера были Селевкия, Вавилон и Ктезифон, крупнейшие города и столицы Парфии. Поход начался, видимо, в ноябре 197 года. Парфянская армия отходила без боя, не будучи в силах сопротивляться нашествию. Римские источники молчат о причинах слабости парфян, однако теперь мы знаем, что именно в это время царь Вологез V с главными силами армии воевал далеко на востоке в Хорасане, где опять началось мощное восстание персов и мидийцев против парфян. Так что сопротивляться римскому нашествию было, практически, некому. Дойдя до канала из Евфрата в Тигр, прорытого когда-то Траяном и называемого «Царской рекой», Септимий обнаружил его полузасыпанным песками и приказал своим воинам очистить русло канала. Пока его сапёры занимались этой трудной работой, Север двинулся к Тигру прямо на Селевкию и захватил её без боя. Жители в панике бежали из города до подхода римлян.

Затем римский корпус также без боя захватил Вавилон, обнаружив его опустевшим подобно Селевкии.

В Междуречье римляне увидели засеянные поля и многочисленные деревни, которые они немедленно принялись разрушать, сжигать и убивать, стремясь тем самым к ослаблению экономики и военного потенциала Парфии.

К январю 198 года римские сапёры восстановили «Царскую реку» и Септимий смог переправить свою армию на левый берег Тигра. По одной из версий событий, 28 января 198 года римляне внезапной атакой взяли столицу Парфии город Ктезифон. Вологез не стал удерживать город и отступил. Он только что прибыл из Хорасана, его армия была потрёпанной и уставшей. Император приказал не преследовать парфян, поскольку не ставил перед собой цель уничтожения Парфянского царства. Он понимал, что удержать эти далёкие земли у Рима не хватит никаких ресурсов и стремился лишь максимально ослабить Парфию. Поэтому он отдал Ктезифон на разграбление и парфянская столица испытала все ужасы судьбы города, захваченного врагом с боя. Город подвергся ужасающему опустошению, было убито множество его жителей. Около 100 тысяч женщин и детей были проданы в рабство и уведены в римские пределы. Казна парфянских царей попала в руки римлян.