В 1870 году Мечников перебирается в Одессу, где читает студентам зоологию. Через пять лет он снова влюбляется и женится на студентке. Девушка была моложе его на 13 лет. Через некоторое время молодая жена заболевает брюшным тифом, и Мечников в отчаянье и страхе снова остаться одиноким вдовцом вводит себе бактерию возвратного тифа, но супруги выжили. В 1881 году Мечников подает в отставку. Это был своеобразный протест против политических репрессий. Переехав в Италию и поселившись в Мессине, он продолжает заниматься наукой и вскоре делает открытие, изменившее многие его взгляды. Изучая личинки морских звезд, он обнаружил блуждающие клетки, названные им фагоцитами, которые поглощали чужеродные тела. Осуществив несколько исследований и проведя параллель с человеческим организмом, он открыл явление «фагоцитоз». Это было первым шагом к построению им позже стройной теории об иммунитете. В 1886 году ученый снова возвращается в Одессу, где проводит исследования и возглавляет первую в России бактериологическую станцию, которая занимается разработкой вакцин против бешенства, холеры, сибирской язвы. Однако многие упрекали ученого в отсутствии медицинского образования, из-за чего ему пришлось снова уехать за границу. В 1888 году семья Мечниковых покинула Россию. Луи Пастер, заинтересовавшись трудами Мечникова, посвящёнными исследованию иммунитета, предложил учёному возглавить лабораторию Пастеровского института. Илья Ильич был первым, кого Пастер пригласил работать в только что построенный институт. Впервые увидев Пастера, Мечников был поражён тем теплом и доброжелательностью, с которыми его приняли. Нет ничего удивительного в том, что, когда здоровье Луи Пастера стало сдавать и ему пришлось удалиться от дел, он поручил руководить исследовательским центром института именно Илье Ильичу Мечникову.

Остаток жизни Мечников прожил с Ольгой Белокопытовой в Париже. Детей у них не было. По воспоминаниям его жены, «он считал преступным для сознательного человека производить на свет другие жизни». Однако Мечниковы с удовольствием принимали участие в воспитании братьев и сестёр Ольги. В 1908 году Мечников и Эрлих получили Нобелевскую премию за труды по иммунитету. Проживая до конца жизни в Париже, Мечников не порывал связи с Россией. Он систематически переписывался с Климентом Аркадьевичем Тимирязевым, Иваном Михайловичем Сеченовым, Иваном Петровичем Павловым, Николаем Алексеевичем Умовым, Дмитрием Ивановичем Менделеевым и другими.

Переживания, связанные с началом Первой мировой войны, тяжело повлияли на Мечникова, ухудшили его слабое здоровье. Обострившаяся болезнь сердца после нескольких инфарктов миокарда привела ученого к смерти. Он умер в Париже в возрасте 71 года. Мечников завещал своё тело на медицинские исследования с последующей кремацией и захоронением на территории Пастеровского института, что и было выполнено.