В браке у Козимо Медичи и Элеоноры Толедской родилось 11 детей: семь сыновей и четыре дочери, она почти каждый год была беременна. Но только четверо из них дожили до взрослого возраста, остальные умерли или в младенчестве, или в юности. Первой ровно через 9 месяцев после бракосочетания родилась старшая дочь Мария. Козимо и Элеонора были счастливы так, как если бы родился мальчик. Девочка с раннего детства была помолвлена с Альфонсо д’Эсте, будущим герцогом Феррары. Но Мария не дожила до свадьбы, она умерла в возрасте 17 лет от малярии, которой заразилась в Ливорно. Ее портрет, вместе с портретами других детей Козимо I, писал все тот же художник Аньоло Бронзино. В те времена портреты писали идеализированные, с застывшими лицами без эмоций, большое внимание уделяли мелким деталям на платьях и драгоценностях. Часть из них находится в галерее Уффици, другая часть – во дворце Питти.

Ровно через год родился долгожданный наследник престола – Франческо, который унаследует престол Тосканы – ему будет посвящена следующая глава. Еще через год появилась на свет вторая дочь, Изабелла, она выросла такой же красавицей, как ее мать. Она была единственная из дочерей Козимо и Элеоноры, дожившая до взрослого возраста. Изабеллу выдали замуж за Паоло Джордано Орсини, герцога Браччано. Он происходил из старинного аристократического римского рода, из которого были Клариче и Альфонсина Орсини, но оказался очень ревнивым, злобным и мстительным человеком. Этот брак не принес принцессе счастья – она была задушена мужем из ревности на вилле Медичи в городке Черрето Гвиди. В следующем году родился сын Джованни, который изображен на портрете Бронзино рядом с Элеонорой. Есть и его отдельный портрет, на котором изображен маленький, пухленький, смеющийся ребенок, который держит в руках птичку, – он тоже находится в галерее Уффици. Для Джованни отец добился кардинальского сана, он его получил в возрасте 17 лет. Но через два года Джованни умер от малярии в Пизе, вместе с младшим братом Гарсией и матерью Элеонорой. Казалось, злой рок преследует семью герцога Козимо I Медичи.

Дочь Лукреция родилась в 1545 году, через два года после Джованни. После смерти старшей дочери Марии Козимо предложил Альфонсо д’Эсте в жены Лукрецию. Свадьбу сыграли в 1558 году, когда девочке было всего 13 лет. Через три года после свадьбы Лукреция умирает от туберкулеза. Все эти смерти детей герцога в раннем возрасте породили множество невероятных слухов об отравлениях. Но исследования их останков подтвердили, что они умерли от болезней: малярия или туберкулез. На следующий год родился сын Педро, названный в честь отца Элеоноры, дона Педро Толедского. Мальчик не прожил и года, умер младенцем.