Маргарита Луиза росла и воспитывалась в замке Блуа вместе с сестрами и Луизой де Лавальер, будущей фавориткой короля Людовика XIV. Гастон Орлеанский был выслан туда за участие во Фронде – покушение на жизнь маленького короля Людовика XIV. Наиболее теплые отношения у принцессы сложились с самой старшей сестрой, Великой мадемуазель, которая покровительствовала всем троим единокровным сестрам. Сначала вели переговоры о замужестве Маргариты Луизы с Карлом Эммануилом II Савойским. Но из-за скверного характера принцессы договориться не удалось, и он женился на более покладистой и спокойной Франческе Магдалене. Потом появился на горизонте наследник тосканского престола, будущий герцог Козимо III Медичи.

Сам Козимо был рожден в результате родственного брака, его родители были двоюродными братом и сестрой. А теперь ему приходилось жениться на родственнице, хоть и дальней: его отец Фердинанд и отец невесты Гастон Орлеанский были троюродными братьями. Медичи еще раньше успели породниться с представителями многих аристократических династий Европы: Валуа, Лотарингскими, Бурбонами, Габсбургами, Савойя, Гонзага. Их потомки, в свою очередь, переженились между собой, так что представители всех знатных дворов Европы были родственниками. В дальнейшем происходило опасное кровосмешение, каждый брак был родственным. Кузены женились на кузинах первой или второй степени родства, и даже доходило до того, что дяди женились на племянницах или тети выходили замуж за племянников. Это привело к тому, что начали проявляться все наследственные дефекты и болезни: умственная отсталость, безумие, гемофилия, уродливые черты лица, как уже упомянутая выпирающая челюсть Габсбургов. Из-за родственных браков вымерли многие европейские династии, в том числе и Медичи.

Кардинал Мазарини, устроивший эту помолвку, был первым министром короля Людовика XIV. Ходили даже слухи о его любовной связи с королевой-матерью Анной Австрийской, но это может быть и неправдой. Его целью было заполучить трон понтифика, и он намекнул Фердинанду II, что рассчитывает на его поддержку. Но Мазарини умер в марте 1661 года, еще до свадьбы Маргариты Луизы, так что его мечтам не суждено было сбыться. Ни сама невеста, ни ее мать не были в восторге от брака «с каким-то итальянцем». Поэтому после смерти Мазарини принцесса умоляла кузена Людовика XIV разорвать договор о браке, но король был непреклонен и не желал ничего слышать. Ему не терпелось избавиться от своенравной кузины, которая позорила его двор своим поведением.

Маргарита Луиза за время переговоров о браке с Козимо успела влюбиться в своего кузена Карла Лотарингского, который вскоре стал ее любовником. Она появлялась с ним везде в открытую и шокировала французский двор своим безрассудством. Но, несмотря на это, 19 апреля 1661 года между принцессой и Козимо Медичи был заключен брак по доверенности в Лувре. Правда, в день свадьбы невеста сбежала на охоту, но ее старшая сестра, мадемуазель де Монпансье, остановила Маргариту Луизу и силой привела к алтарю. На следующий день принцесса с большой свитой слуг и охраны (боялись, как бы она опять не сбежала) отправилась в Марсель, откуда отплывала в Ливорно в сопровождении девяти галер. Перед отплытием принцесса заметила в толпе провожающих Карла Лотарингского и попыталась выпрыгнуть на берег, но была вовремя остановлена.