11 февраля 1611 года, когда Первое ополчение под предводительством Прокофия Ляпунова, продвигаясь к Москве, разбило отряд воеводы Куракина, Михайло Салтыков приступил к патриарху с требованием, чтобы тот своим авторитетным словом остановил ополченцев. «Если ты и все сущие с тобою изменники и королевские люди изыдете из Москвы вон, то я отпишу к ним, чтобы возвратились назад», — отвечал святитель.

В марте ополчение подошло к Москве. На Страстной неделе в столице началось восстание против поляков, переросшее в страшную резню, продолжавшуюся два дня. По совету русских изменников поляки подожгли город, а сами укрылись в Кремле и Китай-городе. Патриарха низложили (в сан патриарха вновь был возведен грек Игнатий) и заточили в темницу Чудова монастыря.

В темнице святитель испытывал ужасные лишения. Ему запретили разговаривать, покидать тесную келью. Доступ к нему имели лишь изменники, по-прежнему пытавшиеся уговорить святого выступить против ополчения Ляпунова. Старца попросту морили голодом, причем открыто попирая его человеческое достоинство. По свидетельству источника, «метали страдальцу Христову не человеческую пищу: на неделю сноп овса и мало воды в кувшине. И так претерпел около года времени» И тем не менее дело, которому служил патриарх Гермоген, не погибло, но, напротив, продолжало шириться и крепнуть. Призывы патриарха подхватили архимандрит Троицкого монастыря Дионисий и троицкий келарь Авраамий Палицын: они обращаются со своими грамотами к народу и призывают к сопротивлению. Сам Гермоген из своего заточения находит возможность еще раз обратиться к народу. 30 августа 1611 года, уже после гибели под стенами Москвы Прокофия Ляпунова и распада Первого ополчения, святитель пишет свое последнее воззвание нижегородцам. До него дошли слухи о том, что стоявшие под Москвой казаки хотят присягать сыну Лжедмитрия II и Марины Мнишек, так называемому «Воренку». Но из двух зол — интервентов и «воров» — нельзя выбирать и второе. Святитель заклинает нижегородцев и казанского митрополита Ефрема не допустить подобного развития событий, призвать казаков прекратить грабежи и разбои.

Нижегородское ополчение, возглавляемое нижегородским торговцем, «выборным человеком» Кузьмой Мининым и князем Дмитрием Пожарским, завершило дело освобождения Москвы и всей России. Но патриарху уже не суждено было увидеть плоды своих трудов и забот. Когда поляки и московские изменники узнали о движении нижегородского ополчения к Москве, они вновь стали требовать от патриарха, чтобы тот выступил с осуждением ополченцев. Мужественный старец ответил решительным отказом: «Да будут те благословенны, которые идут на очищение Московского государства; а вы, окаянные изменники московские, да будете прокляты!»