В 1679 году Афанасий оказался в Москве и был приближен к патриарху Иоакиму. Здесь уже полностью проявляются его «грекофильские» симпатии, более того, он становится одним из главных участников споров со старообрядцами. В 1682 году был возведен в сан архиепископа и назначен во вновь образованную Холмогорскую епархию. Как руководитель епархии и как духовный авторитет Афанасий Холмогорский сыграл большую роль в истории России. Он полностью поддержал все начинания Петра I, а его дипломатическая и государственная деятельность имела серьезное значение во время Северной войны (благословение и материальная поддержка строительства крепости в устье Двины для отражения нападения шведского флота; сбор сведений о Швеции, отразившийся в его книге «Описание трех путей из России в Швецию»; поддержка строительства флота и др.).

Многое сделал Афанасий Холмогорский и для развития своей епархии — начал каменное строительство, создал библиотеку, иконописную мастерскую. Под его руководством работали переписчики книг. Современные исследователи считают, что в конце XVII века в Холмогорской епархии сложилась даже своя книгописная школа со своеобразными традициями в письме и искусстве оформления книги.

Перу Афанасия Холмогорского принадлежит несколько сочинений (его авторство некоторых из них было установлено уже позднее) — «Шестоднев», «Увет духовный» (1682), «Книга православного исповедания» (другое название — «Книга о пресуществлении») (1688), «Щит веры» (1690), различные поучительные сочинения, послания, а также составленный им «Лечебник». В полемических трактатах Афанасий Холмогорский проявил себя твердым сторонником «грекофильства», более того, одним из активных идеологов этого движения.

Автором «Увета духовного» долгое время считался патриарх Иоаким, но более поздние исследования подтвердили авторство этой книги Афанасия Холмогорского. Книга была написана летом 1682 года всего за пятьдесят дней, по горячим следам знаменитых прений православных иерархов со старообрядцами, проходивших в Грановитой палате в присутствии царского семейства. Уже 20 сентября эта книга вышла в свет тиражом 1200 экземпляров, а позднее несколько раз переиздавалась (в XVIII веке), а также расходилась в рукописных списках. Этому изданию придавалось большое значение, оно рассылалось по епархиям, его предписывалось распространять по приходам (уже в октябре 1682 года в Новгородскую епархию отправили 20 экземпляров книги). По сути дела, «Увет духовный» стал одним из главных антираскольнических сочинений XVII столетия.