В течение первых пяти лет нового царствования дела в Морее шли хорошо, но прогресс на юге перевешивался несчастьями на севере, так как в 1430 году Фессалоники вновь сдались султану. Турки продолжали держать блокаду, и вскоре венецианцы, которые и не думали превращать город во вторую Венецию, как они обещали, очень пожалели о том, что они вообще приняли его в дар. 26 марта прибыл сам Мурад, и город был захвачен в считаные часы. Последовало обычное неистовство убийств и грабежей; все церкви разграбили, многие разрушили; из дворцов знати вынесли все ценное, здания сожгли. Затем, по истечении установленных трех дней, Мурад призвал прекратить погромы. Фессалоники были вторым по величине городом Византийской империи, и он не желал превращать его в руины. Провозглашалась всеобщая амнистия, людям предложили вернуться в свои дома и гарантировали, что их больше не подвергнут дурному обращению. Что до венецианских правителей, то они каким-то образом сумели добраться до гавани, откуда уплыли на корабле в ближайшую венецианскую колонию на острове Эвбея.

Весть о падении Фессалоник пришла в Константинополь почти одновременно с известием, что папа Мартин V созвал церковный собор, который должен был начаться в Базеле в 1431 году. Иоанну Палеологу эта новость показалась лучом надежды: в соборе примут участие представители всех христианских народов Запада, и возможно, призыв Византии наконец услышат более восприимчивые к нему люди. Собор откладывался по разным причинам еще семь лет, а местом проведения назначили Феррару, однако император твердо намеревался его посетить; именно поэтому Иоанн снова оставил регентом своего брата Константина и в ноябре 1437 года отправился в историческую поездку, взяв с собой около семисот человек, среди которых были самые выдающиеся восточные священнослужители, когда-либо приезжавшие на Запад. Поехал сам патриарх Иосиф II, 18 митрополитов, среди которых был блестящий молодой Виссарион Никейский и Исидор, митрополит Киевский и всея Руси. Среди мирян были Георгий Куртесий, чьи познания в латинском богословии, как надеялись, поставят в тупик латинских теологов, и самый почитаемый из всех Георгий Гемист Плифон из Мистры. Все эти люди в большей или меньшей степени придерживались прозападных взглядов. Лидером ультраортодоксального лагеря был митрополит Эфесский Марк. Император также взял с собой своего брата Димитрия: зная его как интригана, он предпочитал, чтобы тот находился у него на глазах.

Собор с самого начала не заладился. Возникли мучительные сложности с протоколом и вопросами старшинства, так как император и папа римский ревностно блюли каждый свое достоинство. К примеру, вопрос, как должны располагаться в соборе их троны относительно друг друга, вызвал такие трудности, что они казались непреодолимыми. Для успеха миссии Иоанна на Запад было крайне важно, чтобы его рассматривали не как просителя, а как монарха великой христианской империи. Однако на кого он должен был произвести впечатление? Одной из главных причин посещения собора был поиск помощи от других европейских государей, и он считал, что до их прибытия никакие важные решения приниматься не должны; однако никто так и не прибыл. Латиняне проявляли все большее нетерпение, а папа, отвечавший за размещение и стол всей греческой делегации, был еще более озабочен, так как его финансовые резервы неуклонно уменьшались. Настал август, а с ним пришла чума. У греков, похоже, был от нее иммунитет, но среди латинян смертность оказалась очень высокой. Гости стали раздражать их еще сильнее, однако и византийцы начали терять терпение. Они уехали из дома почти год назад и до сих пор ничего не добились; кроме того, стало совершенно ясно, что ни один из европейских правителей и не собирался присутствовать на соборе. Серьезное обсуждение началось 8 октября, но 13 декабря, когда заседания кончились, стороны так и не пришли ни к какому соглашению.