Крестовый поход начался летом 1443 года. Крестоносцы беспрепятственно дошли до Болгарии, где незадолго до Рождества взяли Софию. В январе 1444 года произошла еще одна крупная победа, и к концу весны султан всерьез забеспокоился. Его войска были заняты боями в Анатолии, Албании и Морее, и в июне он пошел на уступки, обеспечившие ему десятилетнее перемирие. Когда весть об этом достигла Рима, папа Евгений пришел в ужас. Неужели все одержанные в этом походе победы окажутся напрасными? Он немедленно освободил короля Ласло от данной султану клятвы и фактически приказал продолжать крестовый поход. Ласло следовало отказаться, так как его армия к тому времени сильно уменьшилась, однако он подчинился приказу папы и в сентябре вернулся со своими войсками. Крестовый поход возобновился; участники прошли через Болгарию до Черного моря, где у Варны их должен был ждать флот. Однако флот занимался другим делом: Мурад поспешно выдвинулся из Анатолии, и корабли союзников отчаянно пытались помешать ему пересечь Босфор. Им это не удалось, и 10 ноября 1444 года войско султана прорвалось через пролив и набросилось на армию крестоносцев. У христиан, уступавших мусульманам в численности, не было никаких шансов. Ласло погиб, его армия была уничтожена; спастись удалось лишь Яношу Хуньяди и нескольким его людям. Крестовый поход окончился катастрофой и стал последним, организованным в Европе против турок.

Эта катастрофа свела на нет все труды Иоанна Палеолога, став крушением всей его дипломатии и концом всех его надежд. Он осознал, что ради этого он предал свою церковь и навлек на себя ненависть и презрение большинства подданных. Однако окончательное унижение было еще впереди: когда султан вернулся с победой, именно Иоанн, как его верный вассал, должен был поздравить его с этим триумфом.

Через одиннадцать дней, 31 октября 1448 года, Иоанн умер в Константинополе. Ему было всего 56 лет, однако перенесенные за несколько последних лет разочарования сделали его печальным и сломленным человеком. Больше не будет никаких крестовых походов; никто больше не верил, что империю можно спасти, и многие сомневались, стоит ли она спасения. Внешность Иоанна известна нам лучше прочих византийских императоров благодаря его портрету на фреске Беноццо Гоццоли в капелле Волхвов в палаццо Медичи-Риккарди во Флоренции. Возможно, он не очень-то заслуживал своей посмертной славы. Мануил II говорил, что империи нужен не великий василевс, а хороший управляющий; Иоанн не был ни тем ни другим. Тем не менее он делал все возможное; к тому же положение Византии уже давно было безнадежным, и все попытки Иоанна спасти ее были обречены на провал. Возможно, это было к лучшему: Византия, которую разрушали изнутри и которой угрожали извне, уменьшилась почти до невидимой точки на карте Европы, и требовался последний удар, который прекратит ее страдания. Он уже давно должен был обрушиться, и ждать его осталось совсем недолго.