По окончании срока ссылки в январе 1926 года святитель Лука вернулся в Ташкент. Там ожидал его удар со стороны недавнего сподвижника: вернувшийся также из ссылки священник Михаил Андреев представил о нем неблагоприятные отзывы заместителю Местоблюстителя Патриаршего престола митрополиту Сергию (Страгородскому). По совету находившего в Ташкенте в ссылке митрополита Арсения (Стадницкого) святитель Лука подает прошение об увольнении на покой, которое было удовлетворено в 1927 году. Это было отступление от следования воле Божией. Позднее сам святитель Лука расценивал свое решение как «начало греховного пути», за чем последовало и «Божье наказание за него». Теперь ему осталась лишь врачебная практика на дому и пребывание на богослужении в Сергиевской церкви Ташкента, во время которых он стоял в алтаре.

В 1930 году произошел новый арест и, после года тюремного заключения, ссылка на три года в Архангельск. И в этом городе святитель занимался лечением людей, проводил операции. В 1933 году, «оставленный Богом и лишенный разума», по собственным словам, он вновь отказался от предложенной епископской кафедры. Напротив, преисполнившись честолюбия, епископ Лука пытался договориться с представителями власти о продолжении его исследований по гнойной хирургии. Но ни в чем не стало успеха: впервые у него пошли неудачные операции, он перенес тяжелую болезнь с осложнением на глаза. Обо всем этом честно и безжалостно к себе святитель рассказал в автобиографии.

В 1937 году последовали новый арест и ссылка в село Большая Мурта Красноярского края. Владыке уже исполнилось шестьдесят лет. Казалось бы, естественная усталость вкупе с перенесенными тяжелейшими испытаниями должны были смирить его, подчинить беспощадному гнету власти. Но святитель Лука оказался в высокой степени преисполнен внутренней свободы. Его глубокая вера, закаленная в немалых испытаниях и искушениях, позволила ему освободиться от всего мирского и в полной мере ощутить себя рабом Божиим, покориться воле Божией – и это дало ему, гонимому священнослужителю, трижды судимому и ссыльному, свободу и независимость. Он направляет наркому обороны СССР К. Е. Ворошилову письмо, в котором просит позволить ему продолжить работу по проблемам гнойной хирургии, крайне важной для военно-полевой хирургии в условиях надвигающейся войны. Видимо, вследствие положительного решения чекисты позволили епископу-профессору два месяца поработать в библиотеке Томского университета, благодаря чему он успел перечитать всю новейшую литературу по гнойной хирургии на немецком, французском и английском языках. По возвращении в Большую Мурту можно было закончить большой труд. В этом селе владыку Луку застала Великая Отечественная война.