В 18 лет Агнес вступила в монашеский орден «Ирландские сестры Лорето», находившийся в столице Западной Бенгалии (Индия) — Калькутте. Орден направил послушницу в больницу, а затем в женскую школу Святой Анны. Там Агнес преподавала на хинди и на бенгальском языке историю и географию. В 1937 г. Агнес приняла постриг с именем Тереза — в честь добродетельной французской монахини-кармелитки XIX в. святой Терезы де Лизье — и стала директором школы.

В 1948 г. после двух лет настойчивых просьб отпустить ее и позволить жить среди бедняков Калькутты Агнес получила разрешение от Ватикана с условием, что «она продолжит следовать обету нищеты, целомудрия и поста». Сменив черно-белую одежду монахини на белое сари с голубой каймой и распятием, приколотым к плечу, сестра Тереза с 5 рупиями в кошельке и, как писали все биографы, «с великой любовью к Христу в сердце» вошла в мир индийской нищеты. Пожалуй, это был первый случай, когда белая женщина по своей воле стала жить в трущобах. С этого времени началась жизнь благодетельницы, которую в конце жизни называли «живой святой» и «богиней».

Окончив ускоренные курсы медсестер, мать Тереза обосновалась в бедняцком гетто. Она просила милостыню, помогала купать детей и промывать им раны, учила их алфавиту, рисуя буквы прямо на земле. Через какое-то время она сняла помещение для школы, где обучала ребят, находила для них лекарства, одежду, еду, мыло. Меньше чем за год у Агнес появилось семь последовательниц, а сама она обрела индийское гражданство.

7 октября 1950 г. мать Тереза получила разрешение папы Пия XII на создание ордена сестер милосердия — единственного католического ордена, возникшего в ХХ в., четыре года спустя орден стал папским. Очень скоро желающие вступить в новый орден стали съезжаться со всего мира. Кандидаты соблюдали четыре обета: нищету, целомудрие, пост и бескорыстное служение беднейшим из бедных.

Приобретя за бесценок на деньги архиепископа Калькутты здание, Агнес основала в нем «Дом Матери». Помощи извне у ордена не было, и сестры в поисках средств вертелись как белки в колесе. «Что-то им жертвовали благотворители, что-то они выпрашивали по домам: лекарства, срок годности которых истекал, тряпье, остатки еды — все у них шло в дело».

В 1952 г. мать Тереза открыла первый дом для умирающих «Нирмал Хридай» («Чистое сердце») в заброшенном строении в пригороде Калигат. Сестры ухаживали за несчастными, обмывали, лечили, кормили, утешали, молились за них. (Позднее такие дома назвали хосписами.) Этот приют встретил жестокий отпор со стороны 400 священников Калигата, обвинивших мать Терезу в попытках обратить население в христианство.