Одной из главных удач в жизни Франческо делла Ровере стала встреча с кардиналом Виссарионом. Они познакомились в 1458 году, когда папа Пий II назначил кардинала Виссариона покровителем францисканского ордена. Виссарион искал помощника, хорошо знающего католическую теологию. Кардиналу понравились лекции Франческо делла Ровере, и он предложил Франческо стать его исповедником. Благодаря дружбе с кардиналом Виссарионом Франческо делла Ровере приобрёл известность в светских и церковных кругах. В качестве исповедника Виссариона он принимал участие в 1459 году в конгрессе в Мантуе, где смог познакомиться со многими итальянскими деятелями.

Во время правления Пия II кардинал Виссарион пользовался огромным влиянием, что, возможно, помогало Франческо последовательно продвигаться по ступеням иерархии в ордене францисканцев. В мае 1464 года Франческо делла Ровере избрали главой ордена. В августе того же года новым папой римским стал Пьетро Барбо, взявший имя Павла II. Павел II являлся полной противоположностью своему предшественнику Пию II. Богатый венецианец папа Павел II в просвещение не верил. Он верил в магическую силу роскоши и был убеждён, что лучше одаривать подчинённых подарками и раздавать подданным милостыню, чем делиться хоть с кем-то браздами правления. Этот властный и тщеславный человек обожал развлечения. Его коллекция драгоценностей оценивалась в баснословную сумму. Павел II носил столько колец, что после его смерти в народе говорили, что он умер от простуды, полученной от холода тяжёлых драгоценных камней.

Пятилетнее правление Павла II запомнилось устраиваемыми им праздниками и карнавалами. Ещё запомнили борьбу папы с гуманистами. Про классическую литературу он говорил: «Надеюсь, Бог мне позволит дожить до того дня, когда я смогу запретить эти идиотские истории и дурацкие поэмы, в которых полно ереси и богохульства».

Павел II закрыл отделение канцелярии, где служили многие гуманисты, лишив их зарплаты. Посчитав, что ведущий гуманист Бартоломео Платина проявил недопустимое вольнодумство, выказав недовольство его решением, Павел II отправил Бартоломео Платина в тюрьму. Недовольный всем и всеми Павел II разогнал Римскую Академию, обвинив её участников в заговоре против себя. Членов Академии вслед за Платиной бросили в тюрьму. Бартоломео Платина пробыл в тюрьме год. За него поручился кардинал Виссарион, и тюремное заключение заменили домашним арестом. За академиков заступились другие кардиналы, и их удалось вызволить из тюрьмы.

При всех своих разногласиях с образованными итальянцами Павел II значительно укрепил Папское государство. Два военачальника Федерико Монтефельтро и кардинал Фортегуерри защищали владения папы от возможных нападений. Что касается Федерико Монтефельтро, то он воевал на стороне папы недолго. Как можно заметить, портрета Павла II не было в Студиоле Федерико Монтефельтро. Основные расхождения Федерико с папой начались, когда Павел II, воспользовавшись смертью правителя Римини Сигизмондо Малатесты, решил прибрать к рукам его земли. Владения Малатесты граничили с герцогством Урбино. Намерения Павла II составляли серьёзную угрозу для Монтефельтро, так как его герцогство оказалось бы в окружении папских владений. Не надо быть большим стратегом, чтобы сообразить, кто будет следующим в планах папы. И Федерико поспешил на помощь сыну Сигизмондо Малатесты Роберто Малатесте. Операция завершилась полным разгромом папского воинства, пленением высокопоставленных офицеров, захватом знамён, снаряжения, повозок, артиллерии.