В XIV–XV веках папесса считалась историческим персонажем, чье существование никто не подвергал сомнению. Она заняла место среди резных бюстов, стоявших в кафедральном соборе Сиены. По требованию Климента VIII бюст был переделан в папу Захария, но в XVI веке католические историки вообще «стерли» все следы существования папессы, назвав всё это глупостью и дурацкой легендой. Впрочем, некоторые протестантские авторы до сих пор не соглашаются с этим.

Сюжет о папессе Иоанне был несколько раз развит в мировой литературе, в том числе А. С. Пушкиным, который в 1835 году написал наброски сюжета к пьесе «Папесса Иоанна» в трех действиях.

Всё это почти анекдотично, но папы занимались борьбой с еретичеством очень серьезно и во все времена, считая эту деятельность чуть ли не основной. Серьезная попытка мобилизовать церковь на искоренение ереси путем массового истребления вероотступников была предпринята папой Александром III на III Латеранском соборе (1179). Кроме обычных в таких случаях анафем в адрес еретиков, собор объявил крестовый поход против них. Церковь обещала всем участникам похода отпущение грехов на два года и «вечное спасение» тем, кто погибнет в борьбе с вероотступниками.

Папа Александр III (1159–1181), как и его предшественник Луций III (1181–1185), был сторонником беспощадных мер против еретиков. Он созвал собор в Вероне (1181), на котором огласил буллу об искоренении еретических учений. Булла предписывала епископам подвергать еретиков высылке, конфисковывать их имущество и осуждать их на «вечное бесчестие». Она также призывала очистить католические кладбища от якобы осквернявших их останков еретиков.

Энергичный и честолюбивый папа Иннокентий III (1198–1216), избранный на папский престол в молодом возрасте, стал инициатором 4-го Крестового похода, участники которого вместо «освобождения Гроба Господня» опустошили христианскую Византию, захватили и разграбили Константинополь (1204). Иннокентий III одобрил создание ордена меченосцев (1202) и благословил их на завоевание Ливонии, а в 1215 г. призвал немецких рыцарей к крестовому походу на пруссов. Он отдал приказ приступить к новому крестовому походу против альбигойцев, положив начало массовому и систематическому уничтожению верующих, религиозные взгляды которых расходились с официальной доктриной церкви. Многие исследователи именно его считают основателем инквизиции, хотя подобные идеи витали в римской курии гораздо раньше.

Долгие годы наместник престола святого Петра считался верховным главой инквизиции. Именно ему служила и подчинялась адская машина перемалывания инакомыслящих, созданная и благословленная церковью. Инквизиторы назначались папой и подчинялись только ему одному. Часто они наделялись неограниченными правами. Никто, кроме папы, не мог отлучить их от церкви за преступления по службе. Инквизиция считалась высшим органом церкви и государства, ей были обязаны повиноваться все духовные и светские власти. Любое промедление в исполнении приказов инквизиции или сопротивление ее деятельности могло привести виновника на костер.