В феврале 1892 году Витте стал управляющим Министерства путей сообщения, затем министром финансов и пробыл в этой должности до 1903 года, пользуясь полной поддержкой как Александра III, так и Николая II в первые годы его царствования.

Железные дороги он считал важной отраслью народного хозяйства, сравнивая их с кровеносной системой организма. За время его пребывания на посту министра финансов были построены более 27 тысяч километров железных дорог, из них 15 тысяч километров стали государственной собственностью.

Для развития России главным он считал строительство Транссибирской магистрали, с помощью которой будет освоена Сибирь и мировая транзитная торговля станет проходить через Россию, минуя Суэцкий канал. Строительство магистрали требовало огромных средств, но Витте сумел профинансировать проект и завершил его раньше намеченного срока.

Затем Витте на выгодных для России условиях получил от Китая концессию на строительство Китайско-Восточной железной дороги, считая развитие отечественной промышленности главной задачей, и способствовал росту химической, машиностроительной и металлургической отраслей, предоставляя им ряд льгот и привлекая иностранный капитал.

Он добился права увеличить ставки таможенных тарифов для тех стран, которые чинили препятствия российскому экспорту, и в 1891 году запретил ввоз иностранных товаров, особенно германских. Для обеспечения народного хозяйства специалистами были открыты политехнические институты в Киеве и Санкт-Петербурге, ряд коммерческих училищ и создан Учетно-ссудный банк Персии и Русско-китайский банк, продвигавшие российские товары на рынки Азии.

Витте хотел обеспечить экономический контроль над Маньчжурией, однако Плеве и Безобразов предлагали полное господство России в Северо-Восточном Китае и Корее. В 1895–1897 годах Витте увеличил налоги и ввел золотой монометаллизм, затем винную монополию и разместил государственные займы на иностранных рынках. Только благодаря этому была произведена реконструкция железных дорог.

В социальной сфере он выступил инициатором закона об отмене круговой поруки в сельской общине, опубликовав в 1905 году «Записки по крестьянскому делу», где подчеркивал, что община – это препятствие на пути улучшения земледельческой культуры. Противники Витте обвиняли его в антидворцовой политике, в развитии промышленности в ущерб сельскому хозяйству и в росте внешних долгов. Для борьбы с ними он часто использовал прессу.

Его позиции поддерживали газеты «Русские ведомости» и «Биржевые ведомости», а также ряд периодических изданий за границей. Однако оппоненты Витте добились того, что он лишился поддержки Николая II. Он был смещен с поста министра финансов и в 1903 году стал председателем Кабинета министров и во главе российской делегации отправлен на переговоры с Японией о заключении мира.