Летом 1453 года находясь в Триесте, Эней Пикколомини узнал о падении Константинополя. Папа Николай V выпустил буллу, в которой назвал Мехмеда II предтечей Антихриста и обещал отпущение грехов всем, кто примет участие в священной войне. Но папа не смог уговорить европейских правителей помириться друг с другом и объединить усилия в борьбе с турками. Император Фредерик III ни по своему характеру, ни по своим ресурсам в лидеры Европы не годился. В момент кризиса оба традиционных христианских лидера не обладали достаточной властью для организации крестового похода. Решительности и военных талантов у папы и императора тоже не было. У Николая V все мысли были направлены на упрочение славы Рима, на культурное превосходство Италии по сравнению с грубыми варварами, например, из Германии, и потому он не очень торопился с крестовым походом. Он собирал деньги на крестовый поход, но тратил их на восстановление Рима.

В 1455 году к власти пришёл новый папа Каликст III. Во время его недолгого правления Пикколомини смог вернулся в Италию. В декабре 1456 года папа сделал его кардиналом.

В 1458 году месяца за два до своего избрания папой Пикколомини написал «Историю Богемии» (Historia Bohemica), в которой изложил свои взгляды на богемскую ересь. Он считал важным защитить официальную позицию церкви. В своей книге Эней настаивал, что именно практикуемая в Таборе религиозная практика гуситов является источником ереси, беспорядков и преступлений. Так называемые «реформаторы церкви» (явно камни в огород Собора), по мнению Энея, разрушали истинную веру и души людей. Богемцев совратили неверные теологи, начиная с Яна Гуса и кончая епископами Табора. Он обрисовал одноглазого Яна Жижку как демонического предводителя заблудшего народа. Слепой народ с радостью следовал за своим слепым вождём. Смерть Жижки не остановила безумные заблуждения людей. Эней Пикколомини пришёл к выводу, что для уничтожения ереси необходимо аннулировать достигнутые на Соборе в Базеле соглашения 1433 года. Весной 1462 года он объявил их недействительными. Тем самым была подготовлена новая вспышка религиозной войны, начавшаяся весной 1467 года уже после смерти Пия II, во время правления следующего папы Павла II.

В 1458 году конклав, собравшийся в Риме, избрал папой Энея Сильвио Пикколомини. В своих мемуарах Эней Пикколомини достаточно откровенно описал интриги, сопровождавшие его избрание. Самый длинный текст в мемуарах, исключённый из ранних изданий по цензурным соображениям, относится к рассказу о его выборах. До сих пор непонятно, как вообще Эней Пикколомини оказался на папском престоле. Конечно, он был блестящим дипломатом и великолепным знатоком европейских дел. У него был огромный опыт дипломатической работы. Он писал в своих мемуарах: «Я не знаю, выпадала ли кому-нибудь иному удача служить секретарём двум папам, одному императору и одному антипапе». Но его служение Собору в Базеле и антипапе Феликсу V не были забыты. Не меньшей загадкой остаётся последующее фанатичное желание Пия II организовать крестовый поход. За четыре года до того, как он стал папой, Эней Пикколомини писал: