Весной 1445 года Пикколомини как представитель императора направился к папе Евгению IV, против которого он столь долго боролся. Можно только ахнуть от дипломатических способностей Энея Пикколомини: примирение с папой состоялось.

Почему папа Евгений IV простил Пикколомини? Если пробовать написать авантюрный роман, к сюжету которого, как и к доказательствам при изложении исторических событий не будут придираться, то в романе дело бы обстояло приблизительно следующим образом. Евгений IV заявил: «Передайте Энею, что в борьбе с Базельским Собором и антипапой Феликсом мне нужна поддержка императора, ни какой-то там нейтралитет, а полная поддержка, только в этом случае возможно прощение». И Эней Пикколомини убедил императора Фредерика III перейти на сторону папы.

На вопрос, почему Эней Пикколомини так резко сменил свои взгляды, ответ не найден. Уже давно перестали приписывать его решение беспринципности и жажде славы. Какую-то роль в отходе от убеждений молодости сыграла смерть кардинала Чезарини, которого он всегда боготворил. На Энея Пикколомини также произвёл впечатление успех папы Евгения IV в объединении Восточной и Западной церквей. То, что уния развалится, станет окончательно известно только после падения Константинополя. В сентябре 1443 года папа Евгений IV торжественно въехал в Рим. Идея единой христианской церкви обсуждалась и примерялась к действительности. Призрак Римской империи в очередной раз захватил умы итальянцев. Они мечтали о римском императоре и папе, проживающем в Риме, а Феликс V находился в Базеле. Возможно, Эней разочаровался в Соборе как коллективном способе управления церковью и некоторое время возлагал надежды на императора в деле объединения христиан.

Сам Эней Пикколомини несколько раз намекал, что его перерождение сродни перерождению Савла. Один из самых яростных гонителей христиан, Савл намеревался истребить всех последователей учения Иисуса Христа. По дороге в Дамаск произошло чудо: Савл увидел воскресшего Христа. После чего Савл принял крещение и продолжил свой жизненный путь как апостол Павел. Эней Пикколомини умел спрятаться за красноречием.

В сорок один год у Энея Пикколомини появилось желание отойти от мирских забот. Как он сам честно написал, долгая борьба с невзгодами, переутомление и болезнь облегчили ему отказ от мирских удовольствий. В 1446 году он принял сан и стал жить праведно. Он изучал историю и философию. Он помирился с Кузанским, и тот стал его надёжным союзником. Позднее, будучи папой, во время отъезда из Рима Пий II оставлял Николая Кузанского в качестве «исполняющего обязанности».