В браке у Генриха и Марии родилось шестеро детей. Через год после Людовика появилась на свет дочь Изабелла. Ее в возрасте 13 лет выдали замуж за испанского принца Филиппа, будущего короля Филиппа IV. В тот же день состоялась помолвка 14-летнего Людовика XIII и 14-летней сестры Филиппа Анны Австрийской. Так, в один и тот же день Франция и Испания обменялись принцессами. Впоследствии сына Людовика XIII и Анны Австрийской Людовика XIV женили на Марии Терезе Австрийской, дочери Филиппа IV и Изабеллы Французской. Таким образом, Людовик XIV и его жена были двоюродными братом и сестрой – как со стороны отца, так и со стороны матери – родственные браки среди правящих династий Европы были обычным делом. В 1606 году родилась дочь Кристина, которую выдали замуж за герцога Виктора Амадея Савойского. Их потомки впоследствии были королями объединенной Италии.

В следующем году родился сын Николя. Это был единственный ребенок Генриха и Марии, который скончался рано, в возрасте четырех лет. Им еще повезло, в то время множество детей все еще умирали в младенчестве даже в королевских династиях. Еще через год родился третий сын, Гастон Орлеанский. Он станет «черной овцой» в семье и будет устраивать заговоры против брата Людовика XIII, его министра кардинала Ришелье и, после смерти брата, против племянника Людовика XIV. Гастон Орлеанский проживет почти 52 года и будет женат два раза. Его младшую дочь Маргариту Луизу Орлеанскую выдадут замуж за великого герцога Тосканы Козимо III Медичи, и она станет матерью трех последних представителей этой династии: принца Фердинанда Медичи, Анны Марии Луизы и Жана Гастона.

Последним ребенком Марии Медичи и Генриха IV была дочь Генриетта Мария Французская. Она родилась в 1609 году, и ее назвали как в честь отца Генриха, так и в честь матери Марии. Генриетту Марию выдали замуж за английского короля Карла I, которому отсекут голову во время революции Кромвеля. Она была матерью двух английских королей: Карла II и Якова II. Так постепенно, благодаря Марии, кровь династии Медичи распространилась по многим королевским дворам Европы.

Королева была недовольна своей жизнью во Франции: муж постоянно изменял ей и селил очередных фавориток рядом с ее покоями, узаконивал рожденных ими детей, раздавал им титулы и владения. Мария Медичи считала, что жена, за которой дали такое колоссальное приданое, заслуживает лучшего. Но вместо этого ей выделяют слишком скудное содержание, которого не хватало на платья, парфюмерию и любимые драгоценности, а также на содержание многочисленного двора, слуг и фрейлин. Ее самой доверенной компаньонкой оставалась Леонора Галигай, которая в 1601 году вышла замуж за Кончино Кончини. Кончини становится мажордомом королевы и умело втирается к ней в доверие так, что она теперь и без него шагу ступить не может. Эта сладкая парочка посвятила свою жизнь в Париже тому, чтобы добиваться от Марии Медичи самых высоких должностей для себя и вытягивать у нее как можно больше денег и подарков. Очень скоро они начали открыто манипулировать королевой, которая советовалась с ними обо всем. Даже о том, какую выбрать обстановку для своих покоев, какое надеть платье и украшения, что заказать на обед или ужин.