13 мая 1761 года в Петропавловском соборе в Петербурге святитель Тихон был хиротонисан (посвящен) в епископа Кексгольмского и Ладожского, викария Новгородского. (Кексгольм — ныне Приозерск, до 1611 года — Корела.) Позже святитель узнал, что при выборе епископа митрополит Димитрий Сеченов и епископ Смоленский Епифаний бросали жребии; всего было семь кандидатов, но по предложению Епифания написан был жребий еще и Тихона, хотя Димитрия и смущала его молодость (Димитрий имел намерение со временем перевести Тихона в Троицкую лавру архимандритом.). Три раза бросали жребий, и все три раза выпадал жребий Тихона.

Местопребыванием епископа Кексгольмского был избран новгородский Хутынский монастырь. Так святитель вернулся в Новгород — город, который за годы учебы стал для него родным. Вскоре после этого умерла сестра Тихона, которую он очень любил, и святитель сам отпел ее.

В августе 1762 года Священный Синод выехал в Москву на коронацию Екатерины II. Святитель Тихон был вызван в Санкт-Петербург. В это время скончался епископ Воронежский Иоанникий, и 3 февраля 1763 года Тихон был определен на его место.

Еще в дороге святитель почувствовал расстройство здоровья; приехав же и увидев состояние дел в Воронежской епархии, он слег в постель и обратился с просьбой в Святейший Синод уволить его на покой по болезни. Однако ему ответили, что состояние здоровья по его молодости непременно должно улучшиться, и святителю пришлось приступить к исполнению своих пастырских обязанностей.

Воронежская епархия отличалась обширностью, запущенностью и очень разнородным составом населения, в состав которого входили и казаки, и беглые, и раскольники. Уровень священнослужителей был крайне низок (многие были не в состоянии даже прочитать Евангелие, не знали содержания книг Нового завета). Архиерейский дом окончательно развалился, соборный храм разрушался, разбитые колокола на колокольне не звонили. Пастырское служение святителя Тихона в Воронежской епархии пришлось на первые годы правления императрицы Екатерины Великой, которые оказались весьма тяжелыми для Православия. Началась секуляризация церковных имуществ. В монастырях вводились жесткие штаты, причем значительная часть монастырей попросту закрывалась.

Всего 4 года и 7 месяцев пробыл святитель на Воронежской кафедре, однако успел сделать немало.

В феврале 1764 года епископ Тихон рассылает наставление священнослужителям об их главных обязанностях, а также о браке и исповеди. Рассылается также окружное послание епископа с увещеванием священников жить в соответствии с христианскими заповедями. Иногда святитель прибегает к строгости: за небрежное хранение Святых Даров одного священника он лишил ставленной грамоты, другого отослал на год в монастырь. Но более он заботится не о наказании, а об исправлении виновного. Так, святитель отменил телесные наказания духовных лиц в своей епархии, что было весьма необычно для того времени.