По инициативе святителя на территории епархии открываются духовные училища для подготовки новых священнослужителей: славяно-латинские училища в Острогожске и Ельце и (в 1765 году) семинария в Воронеже. Для преподавания в семинарии епископ Тихон выписал наставников из Киева и Харькова, сам составил программу и написал инструкцию по воспитанию благонравия учащихся.

Много сил потратил святитель на борьбу с языческими пережитками в Воронеже и других местностях епархии: к этим пережиткам святитель, прежде всего, причислял народные празднования Масленицы и Ярилы, сопровождавшиеся всеобщим весельем, пьянством, массовыми кулачными боями, потасовками и т. п. Однажды, 30 мая 1765 года, в самый разгар веселья, он явился на площадь к буйно веселящейся толпе и стал во весь голос обличать «смердящий» праздник, угрожая отлучением от Церкви. Он говорил с такой убежденностью, что только что бушевавшая толпа вмиг присмирела, а затем разнесла в щепы балаганы и разошлась по домам. В следующее воскресенье святитель читал проповедь в соборе и вновь обрушился на тех, кто участвует в «бесовских игрищах». Церковь наполнилась рыданиями и возгласами раскаяния прихожан, а после этого множество людей приходило в загородный дом владыки и каялось в прегрешениях. Празднование же Ярилиного дня с того времени в Воронеже прекратилось (по крайней мере, в таких масштабах).

Святитель Тихон прославился как выдающийся проповедник своего времени. На его проповеди народ стекался отовсюду. Он прекрасно знал тексты Священного писания и творений Отцов Церкви, умел соединять церковный догмат с практическим поучением, всегда мог привести яркий, запоминающийся пример из жизни подвижников и святых. Чтобы приучить к проповеди священнослужителей, он составлял сборники лучших образцов этого жанра, из которых любой, даже не очень образованный священник мог выбирать и зачитывать подходящие к тому или иному случаю. Сам же святитель Тихон прекрасно знал текст Священного писания не только в славянском переводе, но и на языке оригинала. В 1757 году он перевел на русский язык Псалтирь с древнееврейского языка и Новый завет с греческого.

За годы пребывания в Воронеже здоровье святителя, и без того слабое, расстроилось окончательно. Появились нервные припадки с приливами крови, судорогами и мучительными головными болями. Епископ вновь обращается в Святейший Синод с просьбой об увольнении с кафедры, и на этот раз его просьба была удовлетворена. 17 декабря 1767 года святитель ушел на покой с пенсией 500 рублей в год.

Первоначально святитель удалился в Толшевский монастырь в 40 верстах от Воронежа, на берегу реки Асмани. Однако монастырь этот не подошел ему из-за сырого нездорового климата; кроме того, настоятель обители выражал крайнее недовольство появлением в монастыре столь важного в недавнем прошлом лица. Святитель обращается с просьбой о переводе его в Задонский монастырь, расположенный в 90 верстах от Воронежа, на высоком берегу Дона. (Ныне город Задонск — районный центр Липецкой области.) Именно в этом монастыре святитель провел оставшуюся часть своей жизни, почему и вошел в историю православия с именем Тихона Задонского.