Высшего расцвета, наконец, живопись достигла в конце XV в. и в начале XVI в. в лице тех мастеров, которым удалось счастливо сочетать, хотя и не в одинаковой мере, принципы нового искусства — жизненность изображения, хорошую композицию и колорит, сильное выражение и идеальное содержание. Первым из них был Леонардо да Винчи, отличающийся глубоким темпераментом и замечательной мягкостью в колорите. Главной его работой является всемирно известная «Тайная вечеря», которую он написал в Санта Мария делле Грацие в Милане. Вторым представителем был Микель-Анджело Буонароти, выдающийся знаток анатомии и мастер в выражении истинной натуры. Самым знаменитым его созданием является потолочная живопись в Сикстинской капелле (написана в 1508–1512 гг.) — картина создания и грехопадения, окруженная обещанием спасения, пророками и сивилами и предками Спасителя. Ему же принадлежит также и «Страшный суд» на стене алтаря в той же капелле. Вследствие своего односторонне натуралистического характера, она, однако, не удовлетворяет тем требованиям, которые могут быть предъявлены к религиозному образу. Третьим был Рафаель Санти из Урбино (1483–1520 гг.), сын художника Джиованни Санти, ученика Перуджино. Могущественно развившись во время своего долголетнего пребывания во Флоренции, он зрелые годы своей в общем короткой жизни (с 1508 г.) работал в Риме, причем по законченной гармонии своего искусства он превзошел обоих вышеназванных художников. Главнейшими его работами, именно в хронологическом порядке, являются — «Спонзалии или обручение Марии», «Положение во гроб», «Стансы», стенная живопись в Ватикане, между которыми заслуживают внимания: «Диспут и школа в Афинах или богословие и философия», «Изгнание Аттилы Львом I» и «Бозельская месса», картоны для ковар, которые должны были украшать нижнюю часть стен Сикстинской капеллы, картины из жизни апостолов Петра и Павла, «Мадонна делла Седиа», «Фолиньо, с рыбой и с папой Сикстом», «Св. Цецилия», «Несение креста или Lo Spasimo», «Преображение», окончание которой вследствие преждевременной смерти художника было исполнено, вероятно, его учеником Джулио Романо. За этими мужами ближе следуют, хотя и не могут быть сравнены с ними, доминиканец Фра Бартоломео († 1517 г.) со своим благоговейным настроением молитвы, и Андреа дель Сарто († 1530 г.), творец фресок у св. Аннунциаты в Скальцо.

Около того же времени, когда флорентийская школа создала свои лучшие художественные произведения, происходит высокий подъем искусства также в Верхней Италии. В Венеции Джорджоне основал новую школу, которая в лице Пальма иль Веккио († 1528 г.) и Тициана (1477–1576 гг.; («Оброчные деньги», «Вознесение Марии», «Смерть св. Петра мученика») скоро достигла своего расцвета и отличается замечательным своим колоритом. В Парме выдвинулся Антонио Аллегри, называемый по своей родине Корреджжио († 1534 г.), виртуоз по части полутеней, работы которого (фрески в соборе и Иоанновой церкви и многочисленные полотна: «Святая ночь», «Мадонна с Иеронимом» и т. д.) при всех своих технических совершенствах не производят торжественного религиозного впечатления.